La histona acetiltransferasa 1 (Hat1) es responsable de la acetilación de la histona H4 recién sintetizada en las lisinas 5 y 12 durante el proceso de ensamblaje de la cromatina. Para comprender el papel biológico más amplio de Hat1, hemos generado un modelo de inactivación de ratón condicional de esta enzima. Anteriormente informamos que Hat1 es necesario para la viabilidad y es importante para el desarrollo de mamíferos y la estabilidad del genoma. En este estudio, mostramos que la haploinsuficiencia de Hat1 da como resultado una disminución significativa en la esperanza de vida. Los defectos observados en ratones Hat1 +/- son consistentes con un fenotipo de envejecimiento de inicio temprano. Estos incluyen lordocifosis (jorobado), atrofia muscular, retraso leve del crecimiento, reducción de la grasa subcutánea, cáncer y parálisis. Además, la expresión de Hat1 está relacionada con el proceso de envejecimiento normal, ya que el ARNm y la proteína de Hat1 se vuelven indetectables en muchos tejidos de ratones viejos. A nivel celular, los fibroblastos de embriones haploinsuficientes de Hat1 experimentan una senescencia temprana y acumulan altos niveles de p21. Los fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) Hat1 +/- muestran aumentos modestos en el daño del ADN endógeno, pero tienen niveles significativamente más altos de especies reactivas de oxígeno (ROS). De manera consistente, estudios adicionales muestran que los MEF de Hat1 - / - exhiben defectos mitocondriales que sugieren un papel crítico para Hat1 en la función mitocondrial. En conjunto, estos datos muestran que la pérdida de Hat1 induce múltiples características del envejecimiento de inicio temprano.
Nagarajan P, Agudelo García PA, Iyer CC, Popova LV, Arnold WD, Parthun MR.
