Los inhibidores de los puntos de control inmunológico1 dan como resultado respuestas clínicas impresionantes2, 3, 4, 5, pero los resultados óptimos requerirán la combinación entre sí6 y con otras terapias. Esto plantea cuestiones fundamentales sobre los mecanismos de no redundancia y resistencia. Aquí informamos las principales regresiones tumorales en un subconjunto de pacientes con melanoma metastásico tratados con un anticuerpo anti-CTLA4 (anti-CTLA4) y radiación, y reproducimos este efecto en modelos de ratón. Aunque el tratamiento combinado mejoró las respuestas en tumores irradiados y no irradiados, la resistencia fue común. Los análisis imparciales de ratones revelaron que la resistencia se debió a la regulación positiva de PD-L1 en las células del melanoma y se asoció con el agotamiento de las células T. En consecuencia, la respuesta óptima en el melanoma y otros tipos de cáncer requiere radiación, anti-CTLA4 y anti-PD-L1 / PD-1. Anti-CTLA4 inhibe predominantemente las células T reguladoras (células Treg), lo que aumenta la proporción de células T CD8 a Treg (CD8 / Treg). La radiación mejora la diversidad del repertorio del receptor de células T (TCR) de células T intratumorales. Juntos, anti-CTLA4 promueve la expansión de las células T, mientras que la radiación da forma al repertorio de TCR de los clones periféricos expandidos. La adición del bloqueo de PD-L1 revierte el agotamiento de las células T para mitigar la depresión en la relación CD8 / Treg y estimula aún más la expansión de las células T oligoclonales. De manera similar a los resultados de los ratones, los pacientes de nuestro ensayo clínico con melanoma que mostraban niveles altos de PD-L1 no respondieron a la radiación más anti-CTLA4, demostraron un agotamiento persistente de las células T y progresaron rápidamente. Por lo tanto, PD-L1 en células de melanoma permite que los tumores escapen a la terapia basada en anti-CTLA4, y la combinación de radiación, anti-CTLA4 y anti-PD-L1 promueve la respuesta y la inmunidad a través de distintos mecanismos.
Christina Twyman-Saint Victor, Andrew J. Rech, Amit Maity, Ramesh Rengan, Kristen E. Pauken, Erietta Stelekati, Joseph L. Benci, Bihui Xu, Hannah Dada, Pamela M. Odorizzi, Ramin S. Herati, Kathleen D. Mansfield , Dana Patsch, Ravi K. Amaravadi, Lynn M. Schuchter, Hemant Ishwaran, Rosemarie Mick, Daniel A. Pryma, Xiaowei Xu, Michael D. Feldman, Tara C. Gangadhar, Stephen M. Hahn, E. John Wherry, Robert H . Vonderheide y Andy J. Minn
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