Tipo de Recurso

La reparación eficiente y sin errores del ADN es fundamental para salvaguardar la integridad del genoma, pero también está relacionada con la radiorresistencia y la quimiorresistencia de los tumores malignos. miR-34a, un potente supresor de tumores, influye en un gran conjunto de genes regulados por p53 y contribuye a la apoptosis mediada por p53. Sin embargo, los efectos de miR-34a en los procesos de daño y reparación del ADN no se conocen por completo. Exploramos líneas celulares de GBM mutantes R34H p53 y miR-273a inducibles por tet que expresan p53 humano y descubrimos que miR-34a influye en el amplio espectro de la respuesta al daño del ADN mediada por 53BP1. Aumenta tanto el daño post-irradiación como el daño al ADN endógeno, anula la detención de G 2/M inducida por la radiación y aumenta drásticamente el número de células irradiadas que experimentan una catástrofe mitótica. Además, miR-34a regula a la baja 53BP1 e inhibe su reclutamiento a los sitios de roturas de doble cadena de ADN. Concluimos que, si bien miR-34a contrarresta la reparación del ADN, también contribuye a la eliminación independiente de p53 de las células en dificultades, lo que previene el aumento de la inestabilidad genómica en las poblaciones de células tumorales. Estas propiedades de miR-34a pueden explotarse potencialmente para terapias de tumores malignos que afectan el daño del ADN.

Kofman AV, Kim J, Park SY, Dupart E, Letson C, Bao Y, Ding K, Chen Q, Schiff D, Larner J, Abounader R.

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El glioblastoma es la forma más común de tumor cerebral primario en adultos y es esencialmente incurable. A pesar de los regímenes de tratamiento agresivos centrados en la radioterapia, la recurrencia del tumor es inevitable y se cree que es impulsada por células similares a las del glioblastoma (GSC) que son altamente radiorresistentes. Las vías de respuesta al daño del ADN son determinantes clave de la radiosensibilidad, pero no está claro hasta qué punto estos componentes de señalización paralelos y superpuestos contribuyen a la radiorresistencia de GSC. Usando un panel de líneas celulares de glioblastoma derivadas de pacientes primarios, confirmamos mediante ensayos de supervivencia clonogénicos que las GSC eran significativamente más radiorresistentes que las poblaciones a granel de tumores emparejados. Los objetivos de respuesta al daño del ADN ATM, ATR, CHK1 y PARP1 se regularon positivamente en GSC, y CHK1 se activó preferentemente después de la irradiación. En consecuencia, las GSC exhiben una activación rápida del punto de control del ciclo celular G2-M y una reparación mejorada del ADN. La inhibición de CHK1 o ATR anuló con éxito la función del punto de control de G2-M, lo que provocó un aumento de la catástrofe mitótica y un modesto aumento de la sensibilidad a la radiación. La inhibición de ATM tuvo efectos duales en la regulación del punto de control del ciclo celular y la reparación del ADN que se asociaron con mayores efectos radiosensibilizadores en las GSC que la inhibición de CHK1, ATR o PARP solos. La inhibición combinada de PARP y ATR resultó en una profunda radiosensibilización de las GSC, que fue de mayor magnitud que en las poblaciones a granel y también superó el efecto de la inhibición de ATM. Estos datos demuestran que múltiples vías paralelas de señalización de daños en el ADN contribuyen a la radiorresistencia de las GSC y que la inhibición combinada del punto de control del ciclo celular y los objetivos de reparación del ADN proporcionan los medios más eficaces para superar la radiorresistencia de las GSC.

Shafiq U Ahmed, Ross Carruthers, Lesley Gilmour, Salih Yildirim, Colin Watts y Anthony J Chalmers

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PROPÓSITO: Determinamos principalmente si la plataforma de investigación de radiación en animales pequeños podría crear un modelo de cistitis por radiación en ratas a través de la irradiación dirigida a la vejiga (fase I). La respuesta al tratamiento de la cistitis por radiación en fase temprana en ratas con catéter transuretral...

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la estabilidad de los genes de control endógenos comúnmente utilizados para estudios de expresión de ARN mensajero (ARNm) (N = 16) y miARN (N = 3) en líneas celulares de próstata después de la irradiación. La estabilidad de la expresión de genes de control endógenos en controles irradiados (6 Gy) frente a controles no irradiados se cuantificó utilizando NormFinder y análisis de coeficiente de variación. HPRT1 y 18S se identificaron como controles endógenos más y menos estables, respectivamente, para estudios de expresión de ARNm en células de próstata irradiadas. Los controles endógenos de miARN SNORD48 y miR16 probados se asociaron con un bajo coeficiente de variaciones después de la irradiación (6 Gy). Este estudio destaca que los controles endógenos de uso común pueden responder a la radiación y se requiere validación antes de los estudios de expresión de genes/miARN.

H. Lawlor, Armelle Meunier, Niamh McDermott, Thomas Lynch y Laure Marignol

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OBJETIVO: El objetivo de este trabajo fue caracterizar el funcionamiento de la máquina de terapia WOmed T-200-kilovoltaje (kV). MÉTODOS: Se investigó la funcionalidad mecánica, la fuga de radiación, la alineación y los enclavamientos. Capas de valor medio (HVL) (primera y segunda ...