Las descripciones clásicas de la fisiología tumoral sugieren dos orígenes para la hipoxia tumoral; hipoxia en estado estable (limitada por difusión) e hipoxia cíclica (modulada por perfusión). Ambos orígenes, principalmente estudiados y caracterizados en modelos murinos, predicen focos aislados relativamente pequeños o capas delgadas de tejido hipóxico intercaladas con tejido óxico contrastante. No se esperaría que estos focos o conchas se escalaran con el tamaño total del tumor, ya que no se sabe que la distancia de difusión del oxígeno (determinada por la permeabilidad al oxígeno y la tasa de consumo de oxígeno tisular) varíe drásticamente de un tumor a otro. Hemos identificado regiones mucho más grandes (macroscópicas) de hipoxia en tumores de gliosarcoma de rata y en tumores humanos más grandes (en particular sarcomas y tumores gliales de alto grado), como lo indica la unión bioquímica del marcador de hipoxia, EF5. Por lo tanto, consideramos una causa alternativa de hipoxia tumoral relacionada con un fenómeno observado por primera vez en modelos tumorales de cámara de ventana: los gradientes arteriolares longitudinales. Aunque los gradientes de arteriolas longitudinales, como se describió originalmente, también son de naturaleza microscópica, es posible que escalen con el tamaño del tumor si el flujo sanguíneo del tumor se organiza de manera apropiada. En esta organización, la sangre entrante surgiría de fuentes relativamente bien oxigenadas y se ramificaría y luego se fusionaría en sangre saliente mal oxigenada a distancias mucho mayores que la longitud de las arteriolas convencionales (escala de varios milímetros). Este concepto novedoso difiere de la caracterización común del flujo sanguíneo tumoral como desorganizado y / o caótico. La organización del flujo sanguíneo para producir gradientes longitudinales extendidos e hipoxia regional macroscópica tiene muchas implicaciones importantes para la formación de imágenes, la terapia y las propiedades biológicas de los tumores. En este documento, informamos la primera evidencia experimental de tal flujo sanguíneo, utilizando tumores de gliosarcoma 9L de rata que crecen en el par de arteria / vena epigástrica.
Cameron J. Koch / W.Timothy Jenkins / Kevin W. Jenkins / Xiang Yang Yang / A. Lee Shuman / Stephen Pickup / Caitlyn R. Riehl / Ramesh Paudyal / Harish Poptani / Sydney M. Evans
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