El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) se caracteriza por un estroma fibrótico con un infiltrado de linfocitos deficiente, en parte impulsado por fibroblastos asociados al cáncer (CAF). Los CAF, que expresan la proteína de activación de fibroblastos (FAP), contribuyen al escape inmunológico mediante la exclusión de las células T CD8 + antitumorales de las células cancerosas, la regulación positiva de la expresión del ligando del punto de control inmunitario, la producción de citocinas inmunosupresoras y la polarización de las células inflamatorias que infiltran el tumor. La FAP es una peptidasa post-prolina que se expresa selectivamente durante la remodelación y reparación de tejidos, como en la cicatrización de heridas, y en el microambiente tumoral por fibroblastos asociados al cáncer. Apuntamos a la función FAP utilizando un nuevo inhibidor de molécula pequeña, UAMC-1110, y ratones con eliminación de la línea germinal de FAP y concomitante de la beta-galactosidasa de E. coli. Agotamos los CAF mediante la transferencia adoptiva de células T anti-βgal a los animales knockout para FAP. Los tumores pancreáticos singénicos establecidos en ratones inmunocompetentes fueron dirigidos con estas 3 estrategias, seguidas de radioterapia focal en el tumor. La pérdida de FAP se asoció con un mejor infiltrado de células T tumorales específicas de antígeno y una mayor deposición de colágeno. Sin embargo, la focalización de FAP sola o con radiación dirigida al tumor no mejoró la supervivencia incluso cuando se combinó con la terapia anti-PD1. La selección de CAF solos o en combinación con radiación no mejoró la supervivencia. Llegamos a la conclusión de que dirigirse a FAP y CAF en combinación con radiación es capaz de mejorar el infiltrado y la función de células T antitumorales, pero no da como resultado una eliminación tumoral suficiente para prolongar la supervivencia.
Gunderson AJ, Yamazaki T, McCarty K, Phillips M, Alice A, Bambina S, Zebertavage L, Friedman D, Cottam B, Newell P, Gough MJ, Crittenden MR, Van der Veken P, Young KH.
