La quimioterapia y la radioterapia que dañan el ADN están integradas en el paradigma de tratamiento de la mayoría de los pacientes con cáncer. Recientemente, la inmunoterapia que se dirige a la interacción inmunosupresora entre la muerte programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1 ha sido aprobada para neoplasias malignas que incluyen cáncer de pulmón no pequeño (NSCLC), melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). . ATR es una quinasa de señalización del daño del ADN activada en las horquillas de replicación dañadas y los inhibidores de la quinasa ATR potencian la citotoxicidad de las quimioterapias que dañan el ADN. Mostramos aquí que el inhibidor de la quinasa ATR AZD6738 se combina con la radioterapia conformada para atenuar el agotamiento de las células T CD8 + inducido por radiación y potenciar la actividad de las células T CD8 + en modelos de ratón de cáncer mutante de Kras. Mecánicamente, AZD6738 bloquea la regulación positiva de PD-L1 inducida por radiación en las células tumorales y reduce drásticamente el número de células T reguladoras (Treg) que se infiltran en el tumor. Sorprendentemente, AZD6738 se combina con la radioterapia conformada para generar memoria inmunológica en ratones con respuesta completa. Nuestro trabajo plantea la interesante posibilidad de que un solo agente farmacológico pueda mejorar los efectos citotóxicos de la radiación al mismo tiempo que potencia las respuestas inmunitarias antitumorales inducidas por la radiación.
Vendetti FP, Karukonda P, Clump DA, Teo T, Lalonde R, Nugent K, Ballew M, Kiesel BF, Beumer JH, Sarkar SN, Conrads TP, O'Connor MJ, Ferris RL, Tran PT, Delgoffe GM, Bakkenist CJ.
