Antecedentes
El radiofármaco 131I-metayodobencilguanidina (131I-MIBG) es un tratamiento eficaz para el neuroblastoma. Sin embargo, es probable que se obtenga el máximo beneficio terapéutico del 131I-MIBG mediante su combinación con quimioterapia. Anteriormente informamos de una mayor eficacia antitumoral de 131I-MIBG mediante la inhibición de la vía de reparación del ADN de la poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) utilizando el derivado de fenantridinona PJ34. Los inhibidores de PARP-1 alternativos desarrollados recientemente tienen una mayor especificidad de diana y se espera que estén asociados con una toxicidad reducida para el tejido normal. Por lo tanto, nuestro propósito fue determinar si los inhibidores más específicos de PARP-1, rucaparib y olaparib, mejoraron la eficacia de la radiación X o el 131I-MIBG.
Métodos
Se investigó la radiosensibilización de células de neuroblastoma SK-N-BE (2c) o células de glioma transfectadas con genes transportadores de noradrenalina (UVW / NAT) usando un ensayo clonogénico. Se utilizó tinción con yoduro de propidio y citometría de flujo para analizar la progresión del ciclo celular. El daño al ADN se cuantificó mediante la fosforilación de H2AX (γH2AX).
Resultados
Combinando la inhibición de PARP-1 con el tratamiento con radiación, fue posible reducir la dosis de radiación X o la concentración de actividad de 131I-MIBG requerida para lograr un 50% de destrucción celular en aproximadamente un 50%. Rucaparib y olaparib fueron inhibidores igualmente eficaces de la actividad de PARP-1. El daño del ADN inducido por radiación X aumentó significativamente 2 h después de la irradiación mediante la combinación con inhibidores de PARP-1 (daño del ADN 10 veces mayor en comparación con los controles no tratados; p <0.01). Además, el tratamiento combinado (i) evitó la restitución del ADN, ejemplificado por la persistencia de un daño en el ADN 3 veces mayor después de 24 h, en comparación con los controles no tratados (p <0.01) y (ii) indujo una mayor detención de G2 / M (p < 0.05) que cualquier agente único solo.
Conclusión
Rucaparib y olaparib sensibilizan las células cancerosas a la radiación X o al tratamiento con 131I-MIBG. Es probable que el mecanismo de radiosensibilización implique la acumulación de daños en el ADN inducidos por la radiación no reparados. Nuestros hallazgos sugieren que la administración de inhibidores de PARP-1 y 131I-MIBG a pacientes con neuroblastoma de alto riesgo puede ser beneficiosa.
Donna L. Nile Autor de correo electrónico, Colin Rae, Iain J. Hyndman, Mark N. Gaze y Robert J. Mairs
