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El agonismo de CD11b reprograma la inmunidad innata para sensibilizar al cáncer de páncreas a las inmunoterapias

el 3 de julio de 2019

Aunque las inmunoterapias en los puntos de control han revolucionado el tratamiento del cáncer, no todos los tipos de tumores han obtenido beneficios sustanciales. El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es una neoplasia maligna muy letal en la que se han observado respuestas muy limitadas a la inmunoterapia. La infiltración extensa de células mieloides inmunosupresoras en tejidos PDAC se ha postulado como un mecanismo principal de resistencia a la inmunoterapia. Las estrategias dirigidas concomitantemente al tráfico de monocitos o granulocitos o la supervivencia de macrófagos, en combinación con inmunoterapias de puntos de control, han mostrado ser prometedoras en estudios preclínicos, y estos estudios han pasado a ensayos clínicos en curso para el tratamiento de cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer. Sin embargo, las acciones compensatorias de los monocitos, granulocitos y / o macrófagos residentes en tejidos no seleccionados pueden limitar la eficacia terapéutica de tales estrategias. CD11b / CD18 es una molécula de integrina que se expresa en gran medida en la superficie celular de estos subconjuntos de células mieloides y juega un papel importante en su tráfico y funciones celulares en tejidos inflamados. Aquí, demostramos que la activación parcial de CD11b por un agonista de molécula pequeña (ADH-503) conduce a la repolarización de macrófagos asociados a tumores, reducción en el número de células mieloides inmunosupresoras que infiltran tumores y respuestas mejoradas de células dendríticas. Estas acciones, a su vez, mejoran la inmunidad de las células T antitumorales y hacen que los inhibidores de puntos de control sean eficaces en modelos de PDAC que antes no respondían. Estos datos demuestran que el agonismo molecular de CD11b reprograma las respuestas de las células mieloides inmunosupresoras y potencialmente evita las limitaciones de las estrategias clínicas actuales para superar la resistencia a la inmunoterapia.

Roheena Z. Panni, John M. Herndon, Chong Zuo, Samarth Hegde, Graham D. Hogg, Brett L. Knolhoff, Marcus A. Breden, Xiaobo Li, Varintra E. Krisnawan, Samia Q. Khan, Julie K. Schwarz, Buck E. Rogers, Ryan C. Fields, William G. Hawkins, Vineet Gupta y David G. DeNardo

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