En el presente estudio, abordamos la cuestión importante de si las células B protegidas de la muerte celular inducida por irradiación pueden sobrevivir con niveles elevados de daño en el ADN. Si es así, estas células tendrían un mayor riesgo de sufrir mutaciones y sufrir una transformación maligna. Demostramos que la estimulación de las células B con los ligandos TLR9 CpG-oligodesoxinucleótidos (CpG-ODN) previene la muerte espontánea e inducida por irradiación de las células B normales de sangre periférica y de las células B de pacientes diagnosticados con inmunodeficiencia variable común (IDCV). . La supervivencia mediada por TLR9 se ve reforzada por el ácido retinoico (RA), metabolito de la vitamina A. Es importante destacar que ni la estimulación de las células B a través de TLR9 solo o con RA aumenta las roturas de la cadena de ADN inducidas por la irradiación y las respuestas al daño del ADN, como la activación de ATM y DNA-PKcs. Demostramos que los niveles elevados de γH2AX impuestos por la irradiación de células B estimuladas no se deben a la inducción de roturas de doble cadena de ADN, sino que simplemente reflejan niveles aumentados de H2AX total tras la estimulación. Curiosamente, sin embargo, encontramos inesperadamente que la estimulación de TLR9 de las células B induce bajas cantidades de p53 inactivo, explicado por la inducción transcripcional de TP53. En conjunto, mostramos que la supervivencia mejorada de las células B irradiadas no se acompaña de niveles elevados de daño en el ADN. Nuestros resultados implican que la activación de células B mediada por TLR9 no solo promueve la supervivencia celular, sino que a través de p53 puede proporcionar a las células una barrera contra las consecuencias dañinas de una mayor activación y proliferación. Como las células B derivadas de CVID son más radiosensibles y propensas a sufrir apoptosis que las células B normales, nuestros datos respaldan el tratamiento de pacientes con CVID con CpG-ODN y AR.
Kristine Lillebø Holm, Randi Gussgard Syljuåsen, Grete Hasvold, Lene Alsøe, Hilde Nilsen, Kristina Ivanauskiene, Philippe Collas, Sergey Shaposhnikov, Andrew Collins, Randi Larsen Indrevær, Pål Aukrust, Bomørre Fevang y Heidoffi Kiil
