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Xstrahl in Aktion: Bewertung von In-vitro-PARP-1-Inhibitoren zur Verwendung bei der Behandlung von Neuroblastomen

2. April 2019

Das Radiopharmazeutikum (131)I-Meta-Iodbenzylguanidin ((131)I-MIBG) ist eine wirksame Behandlung für Neuroblastome. Der maximale therapeutische Nutzen von (131)I-MIBG wird jedoch wahrscheinlich durch die Kombination mit Chemotherapie erzielt.

In einer früheren Arbeit von Nile DL, Rae C, Hyndman IJ, Gaze MN und Mairs RJ wurde festgestellt, dass die Antitumorwirksamkeit von (131)I-MIBG durch Hemmung des DNA-Reparaturwegs der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) unter Verwendung des Phenanthridinon-Derivats PJ34 erhöht wird. Kürzlich entwickelte alternative PARP-1-Inhibitoren weisen eine höhere Zielspezifität auf und gehen voraussichtlich mit einer geringeren Toxizität für normales Gewebe einher. Ihr neues Papier „Eine In-vitro-Bewertung der PARP-1-Inhibitoren Rucaparib und Olaparib als Radiosensibilisatoren zur Behandlung von Neuroblastomen.„Ziel war es festzustellen, ob die spezifischeren PARP-1-Inhibitoren Rucaparib und Olaparib die Wirksamkeit von Röntgenstrahlung oder (131)I-MIBG verstärkten.

Die Radiosensibilisierung von SK-N-BE(2c)-Neuroblastomzellen oder Noradrenalin-Transporter-Gen-transfizierten Gliomzellen (UVW/NAT) wurde mithilfe eines klonogenen Assays untersucht. Zur Analyse des Zellzyklusverlaufs wurden Propidiumiodid-Färbung und Durchflusszytometrie verwendet. Der DNA-Schaden wurde durch die Phosphorylierung von H2AX (γH2AX) quantifiziert.

Durch die Kombination von PARP-1-Hemmung mit Strahlenbehandlung unter Verwendung der Xstrahl SARRPwar es möglich, die Röntgenstrahlungsdosis bzw. (131)I-MIBG-Aktivitätskonzentration, die erforderlich ist, um eine 50-prozentige Zelltötung zu erreichen, um etwa 50 % zu reduzieren. Rucaparib und Olaparib waren gleichermaßen wirksame Inhibitoren der PARP-1-Aktivität. Der durch Röntgenstrahlung verursachte DNA-Schaden war 2 Stunden nach der Bestrahlung durch Kombination mit PARP-1-Inhibitoren signifikant erhöht (10-fach größerer DNA-Schaden im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen). Darüber hinaus verhinderte die Kombinationsbehandlung die Wiederherstellung der DNA, was durch das Fortbestehen einer dreifach größeren DNA-Schädigung nach 3 Stunden im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (p < 24) veranschaulicht wurde, und führte zu einem stärkeren G0.01/M-Stillstand als jedes einzelne Mittel allein.

Daher wurde der Schluss gezogen, dass Rucaparib und Olaparib Krebszellen gegenüber Röntgenstrahlung oder (131)I-MIBG-Behandlung sensibilisieren. Es ist wahrscheinlich, dass der Mechanismus der Radiosensibilisierung die Anhäufung nicht reparierter, durch Strahlung verursachter DNA-Schäden zur Folge hat. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Verabreichung von PARP-1-Inhibitoren und (131)I-MIBG an Hochrisiko-Neuroblastompatienten von Vorteil sein könnte.

Dieser Xstrahl In Action wurde einem Artikel entnommen, der auf der Website der National Library of Medicine gefunden wurde.

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