Die Hemmung der mutierten Ataxia-Teleangiectasia (ATM) während der Strahlentherapie von Glioblastoma multiforme (GBM) kann die Tumorkontrolle verbessern, indem die Reaktion auf strahleninduzierte DNA-Schäden kurzgeschlossen wird. Ein großes Hindernis für die klinische Behandlung ist die begrenzte Bioverfügbarkeit aktueller Inhibitoren im zentralen Nervensystem (ZNS).
Das Ziel ihrer Arbeit „Der oral bioverfügbare und die Blut-Hirn-Schranke durchdringende ATM-Inhibitor (AZ32) sensibilisiert intrakranielle Gliome bei Mäusen.” Karlin J., Allen J., Ahmad SF, Hughes G., Sheridan V., Odedra R., et. al. bestand darin, ATM-Inhibitoren (ATMi) mit verbesserter ZNS-Penetration zu identifizieren.
Arzneimittelscreenings und Verfeinerung der Leitverbindungen identifizierten AZ31 und AZ32. Anschließend wurden die Verbindungen getestet in vivo auf Wirksamkeit und Einfluss auf das Tumorwachstum und die Gehirnfunktion. Sowohl AZ31 als auch AZ32 blockierten die DNA-Schadensreaktion und strahlenempfindliche GBM-Zellen aus in vitro. AZ32 war mit seiner verbesserten Penetration in die Blut-Hirn-Schranke (BBB) hocheffizient in vivo als Radiosensibilisator in syngenen und humanen orthotopen Mausgliommodellen im Vergleich zu AZ31. Darüber hinaus waren menschliche Gliomzelllinien, die mutiertes p53 exprimierten oder Checkpoint-defekte Mutationen aufwiesen, besonders empfindlich gegenüber ATMi-Radiosensibilisierung. Die bildgesteuerte Strahlentherapie wurde mithilfe des durchgeführt Small Animal Radiation Research Platform (SARRP).
Der Mechanismus für diesen p53-Effekt beinhaltet die Neigung, im Vergleich zu Zellen mit Wildtyp-p53 eine mitotische Katastrophe zu erleiden. In vivo, war die Apoptose im Tumor im Vergleich zum gesunden Gehirn nach Exposition gegenüber AZ6 und niedrig dosierter Strahlung mehr als sechsfach höher.
Sie fanden heraus, dass AZ32 das erste ATMi mit oraler Bioverfügbarkeit ist, das nachweislich Gliome strahlenempfindlich macht und das Überleben in orthotopen Mausmodellen verbessert. Diese Ergebnisse unterstützen die Entwicklung eines klinischen, die BHS durchdringenden ATMi zur Behandlung von GBM. Da viele GBMs eine fehlerhafte p53-Signalübertragung aufweisen, ist zu erwarten, dass die Verwendung eines ATMi gleichzeitig mit einer Standard-Strahlentherapie krebsspezifisch ist, das therapeutische Verhältnis erhöht und die volle therapeutische Wirkung bei niedrigeren Strahlendosen aufrechterhält.
Dieser Xstrahl In Action wurde einem Artikel entnommen, der auf der Website der National Library of Medicine gefunden wurde.
