Schlechte Überlebensraten von Patienten mit Tumoren, die aus dem Gehirn entstehen oder sich in das Gehirn ausbreiten, werden auf die Unfähigkeit zurückgeführt, das gesamte Tumorgewebe zu entfernen (sofern operabel), eine mangelnde Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) durch Chemotherapien/zielgerichtete Wirkstoffe und einen intrinsischen Tumor Radio-/Chemoresistenz. Das Ataxia-telangiectasia-mutierte (ATM) Protein orchestriert die zelluläre DNA-Schadensreaktion (DDR) auf durch ionisierende Strahlung (IR) induzierte zytotoxische DNA-Doppelstrangbrüche. Die genetische Ablation oder pharmakologische Hemmung von ATM führt zu einer Überempfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber IR.
In ihrer Arbeit „Der hirnpenetrierende klinische ATM-Inhibitor AZD1390 sensibilisiert und verbessert das Überleben präklinischer Hirntumormodelle.„Durant ST, Zheng L, Wang Y, Chen K, Zhang L, et al berichten über die primäre Pharmakologie des oral bioverfügbaren ATM-Inhibitors AZD50 in klinischer Qualität, äußerst wirksam (Zell-IC0.78, 10,000 nM), hochselektiv [>3-fach gegenüber Kinasen innerhalb derselben Familie der Phosphatidylinositol-1390-Kinase-verwandten Kinasen (PIKK)] Speziell optimiert für die BHS-Penetration, bestätigt durch Positronenemissionstomographie (PET) des Gehirns von Cynomolgus-Affen mit mikrodosiertem 11C-markiertem AZD1390 (Kp,uu, 0.33).
AZD1390 blockiert die Aktivität des ATM-abhängigen DDR-Signalwegs und induziert in Kombination mit Strahlung die Akkumulation in der G2-Zellzyklusphase, Mikrokerne und Apoptose. AZD1390 sensibilisiert Gliom- und Lungenkrebszelllinien, wobei p53-mutierte Gliomzellen im Allgemeinen stärker strahlensensibilisiert sind als Wildtypzellen. In in vivo syngene und vom Patienten stammende Gliome sowie orthotope Lungen-Hirn-Metastasenmodelle, AZD1390 in Kombination mit täglichen IR-Fraktionen (Ganzhirn- oder stereotaktische Strahlentherapie) unter Verwendung von dosiert Xstrahl SARRP führte im Vergleich zur alleinigen IR-Behandlung zu einer signifikanten Tumorregression und einer erhöhten Überlebensrate der Tiere.
Die Arbeit stellte eine Beziehung zwischen Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit her, indem sie die freien Gehirnkonzentrationen, die Tumor-Phospho-ATM/Phospho-Rad50-Hemmung, die Induktion des apoptotischen Biomarkers (gespaltene Caspase-3), die Tumorregression und das Überleben korrelierte. Auf der Grundlage der hier präsentierten Daten befindet sich AZD1390 derzeit in der frühen klinischen Entwicklung für den Einsatz als Radiosensibilisator bei bösartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Dieser Xstrahl In Action wurde einem Artikel entnommen, der auf der Website der National Library of Medicine gefunden wurde.
