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Die Bedeutung von Strahlungsdosis, Fraktionierung und zellulären Reaktionen bei der Optimierung der Immuntherapie

17. Januar 2018

In den letzten 100 Jahren wurden zahlreiche Meilensteine ​​in der Erforschung und Behandlung von Krebs erreicht. Entdeckungen wie Kombinationschemotherapie, Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs, HPV und Gebärmutterhalskarzinogenese, BRCA-1&2-Genvererbung und Brustkrebsentstehung sowie fraktionierte Strahlentherapie haben es Onkologen ermöglicht, die Krankheit erfolgreicher zu behandeln. Aber warten Sie, es gibt noch mehr (Daumen hoch von Billy May einfügen)! Das ist richtig, Leute, vor etwas mehr als 100 Jahren stellte ein Mann namens Paul Ehrlich ein Konzept vor, das als „Immunüberwachung“ bekannt ist. Kurz gesagt besagt die Hypothese, dass das Immunsystem die Fähigkeit hat, die Tumorbildung zu unterdrücken. Kommt Ihnen das ein bisschen bekannt vor? Wahrscheinlich, weil die Welt in den letzten 20 Jahren ein Wiederaufleben der Immunüberwachung, heute besser bekannt als Immuntherapie, erlebt hat.

Zu den beiden am besten charakterisierten (klinisch und präklinisch) und jetzt von der FDA zugelassenen Immuntherapeutika gehören Anti-PD1 und Anti-CTLA4. Von den beiden hat Anti-PD1 die meiste Aufmerksamkeit erhalten, und Sie haben wahrscheinlich gesehen, dass es entweder als Pembrolizumab oder Nivolumab für den klinischen Einsatz vermarktet wird, hergestellt von Merck bzw. Bristol Myers Squibb. Leider reagieren nicht alle Patienten positiv auf Anti-PD1 und/oder Anti-CTLA4. Aus diesem Grund sind weitere Untersuchungen und ein besseres Verständnis der Immunantwort erforderlich, die Antitumorzellen stimuliert, insbesondere bei schwach immunogenen Tumoren. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Bestrahlung (verschiedene Fraktionierungsschemata) in Kombination mit Immuntherapie die Wirksamkeit des Immun-Checkpoints steigert, die Tumorreaktion fördert und Antitumor-T-Zellen stimuliert.

Um den dynamischen Zusammenhang zwischen Strahlungsfraktionierung und Immuntherapie bei Krebs besser zu verstehen, hat eine Gruppe unter der Leitung von Dr. Sandra Demaria und Silvia Formenti von Weill Cornell Medicine die DNA-Exonuklease Trex1 als Übeltäter bei der Modulation der Tumorimmunogenität identifiziert. Die im Juni 2017 in Nature Communications veröffentlichte Studie mit dem Titel „DNA-Exonuklease Trex1 reguliert die durch Strahlentherapie induzierte Tumorimmunogenität“ identifiziert optimale Strahlendosen und Fraktionierung mit SARRP, spezifische DNA-Signalwege, T-Zell-Reaktion und Auswirkungen von Trex1 bei Stimulation oder Antagonisierung (Vanpouille-Box et al.).

Um zu identifizieren, wie Strahlung mit Anti-CTLA4 interagiert, um Anti-Tumor-T-Zellen zu stimulieren, entwickelten die Autoren ein biflanken-abskopales Tumormodell unter Verwendung eines schwach immunogenen Mammakarzinoms der Maus, TSA (Abbildung 1a, Vanpouille-Box et al.). Hier konnten sie zeigen, dass eine Dosis von 8 Gy x 3 + Anti-CTLA4 im Vergleich zu Anti-CTLA4 allein, 8 Gy, zu einer positiven abskopalen Reaktion führt. 8 Gy + Anti-CTLA4, 30 Gy, 30 Gy + Anti-CTLA4 oder 3 x 8 Gy (Abbildung 1b). Diese Daten deuten auf den Vorteil der Fraktionierung im Vergleich zu hohen Strahlungsdosen hin.

Da bereits gezeigt wurde, dass Trex1 beschädigte DNA abbaut, die sich nach hohen Dosen (12–18 Gy) im Zytosol ansammelt, schwächt es letztendlich jede durch STING-, cGAS/GAMP- und IFN-β-Expression gemilderte Immunantwort ab. Eine Reihe von Experimenten zur Quantifizierung der Expression von Trex1 als vorgeschalteter Regulator von Anti-CTLA4 nach niedrigeren fraktionierten Dosen, 8Gy x3, wurde durchgeführt, um zu verstehen, ob die Fraktionierung die Immunantwort ausnutzen könnte. Es zeigte sich nicht nur, dass 8Gy x 3 mehr DNA-Schäden verursachte als andere untersuchte Dosen, auch die Expression von Trex1 war deutlich reduziert (Abbildung 2a-b). Darüber hinaus wurde auch die Expression von IFN-β, einer Schlüsselkomponente bei der Stimulierung der Rekrutierung und Aktivierung dendritischer Zellen, die für die Aktivierung von Antitumor-T-Zellen verantwortlich sind, deutlich erhöht (Abbildung 2c). Diese Ergebnisse sowie andere Erkenntnisse in der Veröffentlichung legen nahe, dass 8 Gy x 3 ein optimales Dosierungsschema ist, um eine Trex1-vermittelte Immunantwort auszunutzen.

Durch ihre Beobachtungen von 8Gy x 3 in Kombination mit Anti-CTLA4 und der Expression von Trex1 entwickelten die Autoren ein abskopales Modell, das diese Kombinationen gemeinsam untersuchte. Es wurde beobachtet, dass die Induktion von Trex1 durch die Zugabe von Doxycyclin die Tumorreaktion sowohl an den bestrahlten als auch an den nicht bestrahlten Stellen sowohl für Anti-CTLA4 (Abbildung 3a-b) als auch für Anti-PD1 (Abbildung 3c-d) vollständig aufhob.

Weitere im vollständigen Manuskript dargelegte Daten zeigten den Nutzen von 20 Gy x 2, wenn Trex1 ausgeschaltet wurde, was weiter auf den Nutzen eines fraktionierten Behandlungsschemas zur Verbesserung der Tumorreaktion hindeutet. Zusammengenommen legen diese Daten den Nutzen von Kombinationsbehandlungen nahe, die sich auf Fraktionierung und Arzneimittelabgabe bei Tumoren mit geringer Immunogenität konzentrieren. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Trex1 als attraktives Ziel für Interventionen zur Verbesserung der In-situ-Impfung durch Strahlentherapie und andere DNA-schädigende Ziele in Betracht gezogen werden sollte (Vanpouille-Box et al.).

So sehr sich die wissenschaftliche Gemeinschaft und die Weltbevölkerung auch wünschen, dass es eine Wunderwaffe zur Heilung aller Krebsarten gibt, so sehr gibt es diese wahrscheinlich nicht. Was jedoch vorhanden ist, ist das umfassende Verständnis von Gruppen wie der von Dr. Sandra Demaria und Silvia Formenti geleiteten Gruppe darüber, wie mehrere Pfade miteinander interagieren und kommunizieren, ähnlich wie in diesem Manuskript gezeigt. Die Fähigkeit dieser Forscher, die Synergie zwischen Behandlung, Signalwegen und Tumorreaktion zu verstehen, kombiniert mit XstrahlDie Fähigkeit, modernste Strahlungstechnologie wie SARRP bereitzustellen, ist der Königsweg. Es wird nicht ein bestimmtes Werkzeug im Schuppen geben, sondern die Kombination aller Werkzeuge im Schuppen, um die Aufgabe zu erfüllen und den Krebs auszurotten.

Das vollständige Manuskript kann unter heruntergeladen werden https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28598415

Vanpouille-Box C, Alard A, Aryankalayil MJ, Sarfraz Y, Diamond JM, Schneider RJ, Inghirami G, Coleman CN, Formenti SC, Demaria S. Die DNA-Exonuklease Trex1 reguliert die durch Strahlentherapie induzierte Tumorimmunogenität. Naturkommunikation. 2017

 

Dieser Xstrahl In Action wurde einem Artikel entnommen, der auf der Website der National Library of Medicine gefunden wurde.

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