Schlechte Überlebensraten von Patienten mit Tumoren, die aus dem Gehirn entstehen oder sich in das Gehirn ausbreiten, werden auf die Unfähigkeit zurückgeführt, das gesamte Tumorgewebe zu entfernen (sofern operabel), eine mangelnde Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) durch Chemotherapien/zielgerichtete Wirkstoffe und einen intrinsischen Tumor Radio-/Chemoresistenz. Das Ataxia-telangiectasia-mutierte (ATM) Protein orchestriert die zelluläre DNA-Schadensreaktion (DDR) auf durch ionisierende Strahlung (IR) induzierte zytotoxische DNA-Doppelstrangbrüche. Die genetische Ablation oder pharmakologische Hemmung von ATM führt zu einer Überempfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber IR. Wir berichten über die primäre Pharmakologie des oral bioverfügbaren ATM-Inhibitors von klinischer Qualität, äußerst wirksam (Zell-IC50, 0.78 nM), hochselektiv [>10,000-fach gegenüber Kinasen innerhalb derselben Familie der Phosphatidylinositol-3-Kinase-verwandten Kinasen (PIKK)]. AZD1390, das speziell für die BHS-Penetration optimiert wurde, wurde in der Positronenemissionstomographie (PET)-Bildgebung des Gehirns von Cynomolgus-Affen von mikrodosiertem 11C-markiertem AZD1390 bestätigt (Kp,uu, 0.33). AZD1390 blockiert die Aktivität des ATM-abhängigen DDR-Signalwegs und induziert in Kombination mit Strahlung die Akkumulation in der G2-Zellzyklusphase, Mikrokerne und Apoptose. AZD1390 sensibilisiert Gliom- und Lungenkrebszelllinien, wobei p53-mutierte Gliomzellen im Allgemeinen stärker strahlensensibilisiert sind als Wildtypzellen. In In-vivo-Modellen für syngene und vom Patienten stammende Gliome sowie orthotope Lungen-Hirn-Metastasen führte die Gabe von AZD1390 in Kombination mit täglichen IR-Fraktionen (Gesamthirn- oder stereotaktische Strahlentherapie) im Vergleich zur alleinigen IR-Behandlung zu einer signifikanten Tumorregression und einer erhöhten Überlebensrate der Tiere. Wir stellten eine Beziehung zwischen Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit her, indem wir die freien Gehirnkonzentrationen, die Tumor-Phospho-ATM/Phospho-Rad50-Hemmung, die Induktion des apoptotischen Biomarkers (gespaltene Caspase-3), die Tumorregression und das Überleben korrelierten. Auf der Grundlage der hier präsentierten Daten befindet sich AZD1390 derzeit in der frühen klinischen Entwicklung für den Einsatz als Radiosensibilisator bei bösartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Stephen T. Durant, Li Zheng, Yingchun Wang, Kan Chen, Lingli Zhang, Tianwei Zhang, Zhenfan Yang, Lucy Riches, Antonio G. Trinidad, Jacqueline HL Fok, Tom Hunt, Kurt G. Pike, Joanne Wilson, Aaron Smith, Nicola Colclough, Venkatesh Pilla Reddy, Andrew Sykes, Annika Janefeldt, Peter Johnström, Katarina Varnäs, Akihiro Takano, Stephanie Ling, Jonathan Orme, Jonathan Stott, Caroline Roberts, Ian Barrett, Gemma Jones, Martine Roudier, Andrew Pierce, Jasmine Allen, Jenna Kahn , Amrita Sule, Jeremy Karlin, Anna Cronin, Melissa Chapman, Kristoffer Valerie, Ruth Illingworth und Martin Pass.
