ZIEL:
Immunreaktionen auf Antigene mit Ursprung im Zentralnervensystem (ZNS) sind im Allgemeinen abgeschwächt, da Kollateralschäden verheerende Folgen haben können. Die Bedeutung dieses Befundes für die Wirksamkeit tumorzielgerichteter Immuntherapien ist weitgehend unbekannt.
EXPERIMENTELLES DESIGN:
Das B16-Maus-Melanommodell wurde verwendet, um zytotoxische Reaktionen mit etablierten Tumoren im ZNS und in der Peripherie zu vergleichen. Die Zytokinanalyse von Geweben von Mäusen mit Hirntumor ergab eine erhöhte TGFβ-Sekretion aus Mikroglia und im Serum sowie eine TGFβ-Signalblockade, die die Toleranz von Tumorantigen-gerichteten CD8-T-Zellen umkehrte. Darüber hinaus wurde in diesem Modell ein Behandlungsschema mit fokaler Strahlentherapie und rekombinanten Listeria monocytogenes auf immunologische Aktivität und Wirksamkeit untersucht.
ERGEBNISSE:
ZNS-Melanome waren tolerogener als entsprechend fortgeschrittene Tumoren außerhalb des ZNS, da antigenspezifische CD8-T-Zellen gelöscht wurden und eine beeinträchtigte Zytotoxizität aufwiesen. Tumortragende Mäuse hatten erhöhte TGFβ-Serumspiegel; Allerdings verbesserte die Blockierung der TGFβ-Signalübertragung mit einem niedermolekularen Inhibitor oder einem monoklonalen Antikörper das Überleben nicht. Umgekehrt kehrte die Tumorantigen-spezifische Impfung in Kombination mit einer fokalen Strahlentherapie die Toleranz um und verbesserte das Überleben. Dieses Behandlungsschema war mit einer erhöhten Polyfunktionalität von CD8-T-Zellen, einem erhöhten Verhältnis von T-Effektor zu regulatorischen T-Zellen und einer verringerten TGFβ-Sekretion aus Mikroglia verbunden.
FAZIT:
Diese Daten deuten darauf hin, dass ZNS-Tumoren die systemische Antitumorimmunität beeinträchtigen und folglich das Fortschreiten des Krebses sowohl lokal als auch außerhalb des ZNS beschleunigen können, wohingegen die Antitumorimmunität durch die Kombination von Impfung und Strahlentherapie wiederhergestellt werden kann. Diese Ergebnisse sind hypothesengenerierend und rechtfertigen eine weitere Untersuchung in modernen Melanommodellen sowie in Studien am Menschen.
Ngwa W, Tsiamas P, Zygmanski P, Makrigiorgos GM, Berbeco RI.
