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Die selektive Hemmung paralleler DNA-Schadensreaktionswege optimiert die Radiosensibilisierung von Glioblastom-Stammzellen.

15. Oktober 2015

Das Glioblastom ist die häufigste Form des primären Hirntumors bei Erwachsenen und im Wesentlichen unheilbar. Trotz aggressiver Behandlungsschemata, die sich auf die Strahlentherapie konzentrieren, ist ein Wiederauftreten des Tumors unvermeidlich und es wird angenommen, dass es durch Glioblastom-Stammzellen (GSC) verursacht wird, die hochgradig strahlenresistent sind. DNA-Schadensreaktionswege sind Schlüsseldeterminanten der Strahlenempfindlichkeit, aber das Ausmaß, in dem diese überlappenden und parallelen Signalkomponenten zur GSC-Strahlenresistenz beitragen, ist unklar. Unter Verwendung eines Panels primärer, von Patienten stammender Glioblastom-Zelllinien bestätigten wir durch klonogene Überlebensassays, dass GSCs signifikant strahlenresistenter waren als gepaarte Tumormassenpopulationen. DNA-Schadensreaktionsziele ATM, ATR, CHK1 und PARP1 wurden in GSCs hochreguliert, und CHK1 wurde bevorzugt nach Bestrahlung aktiviert. Folglich zeigen GSCs eine schnelle G2-M-Zellzyklus-Checkpoint-Aktivierung und eine verbesserte DNA-Reparatur. Die Hemmung von CHK1 oder ATR hob erfolgreich die G2-M-Checkpoint-Funktion auf, was zu einer verstärkten mitotischen Katastrophe und einem bescheidenen Anstieg der Strahlenempfindlichkeit führte. Die Hemmung von ATM hatte doppelte Wirkungen auf die Zellzyklus-Checkpoint-Regulierung und die DNA-Reparatur, die mit größeren radiosensibilisierenden Wirkungen auf GSCs assoziiert waren als die Hemmung von CHK1, ATR oder PARP allein. Die kombinierte Hemmung von PARP und ATR führte zu einer tiefgreifenden Radiosensibilisierung von GSCs, die größer war als in Massenpopulationen und auch die Wirkung der ATM-Hemmung übertraf. Diese Daten zeigen, dass mehrere parallele Signalwege für DNA-Schäden zur Strahlenresistenz von GSC beitragen und dass die kombinierte Hemmung von Zellzyklus-Checkpoints und DNA-Reparaturzielen das wirksamste Mittel zur Überwindung der Strahlenresistenz von GSC darstellt.

Shafiq U Ahmed, Ross Carruthers, Lesley Gilmour, Salih Yildirim, Colin Watts und Anthony J Chalmers

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