Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung benötigen immer mehr ältere Patienten eine strahlentherapeutische Behandlung ihrer bösartigen Erkrankungen im Becken, einschließlich muskelinvasivem Blasenkrebs, da sie für größere Operationen nicht geeignet sind. Daher besteht für solche Patienten ein dringender Bedarf an radiosensibilisierenden Mitteln, die für normales Gewebe, einschließlich Darm und Blase, nur minimal toxisch sind. Wir haben Methoden entwickelt, um den Schweregrad der normalen Gewebetoxizität in Darm und Blase in vivo zu bestimmen, indem wir neuartige Strahlentherapietechniken auf einer Forschungsplattform für Kleintierstrahlung (SARRP) verwendeten. Die Auswirkungen von Panobinostat (PAN) auf die Verzögerung des Tumorwachstums in vivo wurden mithilfe subkutaner Xenotransplantate bei athymischen Nacktmäusen untersucht. Die PAN-Konzentrationen in Xenotransplantaten, Plasma und normalen Geweben wurden bei CD1-nackten Mäusen gemessen. CD1-nackte Mäuse wurden mit Arzneimittel-/Bestrahlungskombinationen behandelt, um akute Auswirkungen auf normales Gewebe im Dünndarm mithilfe des Darmkryptassays und spätere Auswirkungen im Dünn- und Dickdarm nach 11 Wochen durch Stuhlbeurteilung und nach 12 Wochen durch histologische Untersuchung zu beurteilen. In-vitro-Wirkungen von PAN wurden durch qPCR und von PAN, TMP195 und Mocetinostat durch klonogenen Assay und Western Blot bewertet. PAN führte zu einer Wachstumsverzögerung bei RT112-Blasenkrebs-Xenotransplantaten, erhöhte jedoch die akute (3.75 Tage) oder 12 Wochen normale Strahlentoxizität des Gewebes nicht signifikant. Die Radiosensibilisierung durch PAN war bei hypoxischen Blasenkrebszellen wirksam und mit einer HDAC-Hemmung der Klasse I sowie einer Protein-Herunterregulierung von HDAC2 und MRE11 verbunden. Die Pan-HDAC-Hemmung ist eine vielversprechende Strategie zur Radiosensibilisierung, aber selektivere Wirkstoffe könnten klinisch nützlichere Radiosensibilisatoren sein, was zu weniger systemischen Nebenwirkungen führt.
Blaz Groselj, Jia-Ling Ruan, Helen Scott, Jessica Gorrill, Judith Nicholson, Jacqueline Kelly, Selvakumar Anbalagan, James Thompson, Michael RL Stratford, Sarah J. Jevons, Ester M. Hammond, Cheryl L. Scudamore, Martin Kerr und Anne E .Kiltie
