Hintergrund und Ziele
Die Rolle der Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDA) ist umstritten. Randomisierte kontrollierte Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit der Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem PDA haben gemischte Ergebnisse gemeldet, wobei die Auswirkungen im Vergleich zu Kontrolltherapien von bescheidenem Nutzen bis hin zu schlechteren Ergebnissen reichen. Wir untersuchten, ob Strahlung dazu führt, dass Entzündungszellen einen immunsuppressiven Phänotyp annehmen, der die therapeutische Wirkung der Strahlung auf invasive PDAs begrenzt und das Fortschreiten präinvasiver Herde beschleunigt.
Methoden
Wir untersuchten die Auswirkungen der Strahlentherapie bei p48Cre;LSL-KrasG12D (KC)- und p48Cre;LSLKrasG12D;LSL-Trp53R172H (KPC)-Mäusen sowie bei C57BL/6-Mäusen mit orthotopen Tumoren, die aus FC1242-Zellen von KPC-Mäusen gezüchtet wurden. Einige Mäuse erhielten neutralisierende Antikörper gegen den Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor 1 (CSF1 oder MCSF) oder F4/80. Die Bauchspeicheldrüse wurde Strahlungsdosen im Bereich von 2 bis 12 Gy ausgesetzt und mittels Durchflusszytometrie analysiert.
Die Ergebnisse
Die Bauchspeicheldrüse von KC-Mäusen, die Strahlung ausgesetzt waren, wies häufiger fortgeschrittene intraepitheliale Läsionen der Bauchspeicheldrüse und mehr invasive Krebsherde auf als die Bauchspeicheldrüse von nicht exponierten Mäusen (Kontrollen); Strahlung verkürzte die Überlebenszeit um mehr als 6 Monate. Ein größerer Anteil der Makrophagen aus strahlenbehandelten invasiven und präinvasiven Pankreastumoren hatte im Vergleich zu Kontrollmäusen einen immunsuppressiven, M2-ähnlichen Phänotyp. Die Bauchspeicheldrüse von Mäusen, die Strahlung ausgesetzt waren, hatte weniger CD8+-T-Zellen als die Kontrollen und eine größere Anzahl von CD4+-T-Zellen des T-Helfer-2- und T-regulatorischen Zellphänotyps. Der adoptive Transfer von T-Zellen von bestrahltem PDA auf Tumore von Kontrollmäusen beschleunigte das Tumorwachstum. Strahlungsinduzierte Produktion von MCSF durch PDA-Zellen. Ein neutralisierender Antikörper gegen MCSF verhinderte, dass Strahlung den Phänotyp von Makrophagen in Tumoren veränderte, wodurch die Anti-Tumor-T-Zell-Reaktion verstärkt und das Tumorwachstum verlangsamt wurde.
Schlussfolgerungen
Die Strahlenbehandlung führt dazu, dass Makrophagen muriner PDA einen immunsuppressiven Phänotyp annehmen und T-Zell-vermittelte Antitumorreaktionen deaktivieren. Durch die MCSF-Blockade wird dieser Effekt zunichte gemacht, sodass die Strahlung eine erhöhte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Tumorwachstums hat.
Lena Seifert, Gregor Werba, Shaun Tiwari, Nancy Ngoc Giao Ly, Susanna Nguy, Sara Alothman, Dalia Alqunaibit, Antonina Avanzi, Donnele Daley, Rocky Barilla, Daniel Tippens, Alejandro Torres-Hernandez, Mautin Hundeyin, Vishnu R. Mani, Cristina Hajdu , Ilenia Pellicciotta, Philmo Oh, Kevin Du, George Miller
