Die fokale Strahlentherapie bei Krebspatienten hat schädliche Auswirkungen auf die Knochen im Strahlenfeld und zu den primären klinischen Anzeichen einer Knochenschädigung gehört der Verlust funktionsfähiger Osteoblasten. Wir haben zuvor berichtet, dass die tägliche Injektion von Parathormon (PTH, 1-34) die strahleninduzierte Osteopenie in einem präklinischen Strahlentherapiemodell lindert, indem sie das Überleben der Osteoblasten verbessert. Um die molekularen Mechanismen aufzuklären, bestrahlten wir osteoblastische UMR 106-01-Zellen und Kalvarienorgankulturen und zeigten eine Anti-Apoptose-Wirkung von PTH1-34 auf diese Kulturen. Der Inhibitortest zeigte, dass PTH seine Strahlenschutzwirkung hauptsächlich über den Proteinkinase A/β-Catenin-Weg ausübt. Die Färbung der γ-H2AX-Herde und der Comet-Assay ergaben, dass PTH die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) in bestrahlten Osteoblasten durch die Aktivierung des β-Catenin-Signalwegs wirksam fördert. Interessanterweise blockierte Wnt3a allein auch den Zelltod und beschleunigte die DNA-Reparatur in primären Osteoprogenitoren, osteoblastischen und osteozytären Zellen nach Bestrahlung durch die kanonische Signalübertragung. Weitere Untersuchungen ergaben, dass sowohl Wnt3a als auch PTH die Menge an Ku70, einem Kernprotein zur Initiierung des Aufbaus der DSB-Reparaturmaschinerie, in Osteoblasten nach der Bestrahlung erhöhen. Darüber hinaus hob die Herunterregulierung von Ku70 durch siRNA die überlebensfördernde Wirkung von PTH und Wnt3a auf bestrahlte Osteoblasten auf. Zusammenfassend identifizieren unsere Ergebnisse eine neuartige Rolle von PTH und der kanonischen Wnt-Signalisierung bei der Regulierung der DSB-Reparaturmaschinerie und der Apoptose in Osteoblasten und geben Aufschluss über die Verwendung von PTH1-34 oder Wnt-Agonisten als mögliche Therapie für strahleninduzierte Osteoporose.
Chandra A, Lin T, Zhu J, Tong W, Huo Y, Jia H, Zhang Y, Liu XS, Cengel K, Xia B & Qin L7.
