EINFÜHRUNG:
Eine kombinierte Blockade des Immun-Checkpoints hat zu seltenen Autoimmunkomplikationen wie einer tödlichen Myokarditis geführt. Die jüngsten Zulassungen mehrerer Medikamente gegen den programmierten Tod 1 (Anti-PD-1) zur Behandlung von Lungenkrebs führten zu laufenden klinischen Studien, die PD-1-Inhibitoren direkt mit einer Thorax-Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Lungenkrebs kombinieren. Überlappende Toxizitäten beider Modalitäten können das Risiko einer strahleninduzierten Kardiotoxizität (RICT) erhöhen, was bei Patienten mit Morbus Hodgkin und Brustkrebs gut dokumentiert ist.
METHODEN:
Um die Kardiotoxizität ohne die verstärkende Lungentoxizität einer Thorax-Strahlentherapie zu untersuchen, haben wir eine Technik entwickelt, um in einem Mausmodell gleichzeitig mit der PD-1-Blockade eine Herzbestrahlung (CIR) durchzuführen, um das Vorhandensein einer Herztoxizität anhand physiologischer Tests und Mortalität als Endpunkte zu bestimmen mit histologischer Analyse.
ERGEBNISSE:
Wir beobachteten eine akute Mortalität von 30 % innerhalb von 2 Wochen nach CIR plus Anti-PD-1-Antikörper im Vergleich zu 0 % nach CIR plus Immunglobulin G (p = 0.023). Physiologische Tests zeigten im Echokardiogramm eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (p < 0.01). Gewebeanalysen ergaben erhöhte Infiltrate von Immunzellen im Herzgewebe. Die Depletion von CD8-positiven Lymphozyten mit Anti-CD8-Antikörpern kehrte die akute Mortalität um, was darauf hindeutet, dass die Toxizität durch CD8-positive Zellen vermittelt wird. Um diese Ergebnisse mithilfe einer klinisch relevanten fraktionierten Strahlentherapie zu validieren, wiederholten wir die Studie, indem wir täglich fünf Fraktionen von 6 Gy verabreichten. Ähnliche Mortalität, Herzfunktionsstörungen und histologische Veränderungen wurden bei Mäusen beobachtet, die eine fraktionierte Strahlentherapie mit gleichzeitiger Anti-PD-1-Therapie erhielten.
FAZIT:
Diese Studie liefert starke präklinische Beweise dafür, dass die strahleninduzierte Kardiotoxizität durch die PD-1-Achse moduliert wird und dass eine PD-1-Blockade mit sorgfältiger Strahlentherapieplanung verabreicht werden sollte, um die Herzdosis zu reduzieren.
S. Du, L. Zhou, GS Alexander, K. Park, L. Yang, N. Wang, NG Zaorsky, X. Ma, Y. Wang, AP Dicker, B. Lu.
