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Patientenspezifisches Screening mit hochwertigen Gliom-Explantaten zur Bestimmung einer potenziellen Strahlensensibilisierung durch einen TGF-β Small Molecule Inhibitor

19. Dezember 2016

Das hochgradige Gliom (HGG), eine tödliche primäre bösartige Erkrankung des Gehirns, zeigt eine Strahlenresistenz, die durch zelleigene und mikroumweltbedingte Mechanismen vermittelt wird. Hohe Konzentrationen des Zytokin-transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) in HGG fördern die Strahlenresistenz, indem sie eine wirksame Reaktion auf DNA-Schäden verstärken und die Selbsterneuerung von Gliomstammzellen unterstützen. Unsere Analyse der HGG-TCGA-Daten und der immunhistochemischen Färbung von phosphoryliertem Smad2, dem Hauptwandler der kanonischen TGF-β-Signalübertragung, ergaben unterschiedliche Grade der Aktivierung des TGF-β-Signalwegs bei HGG-Tumoren. Diese Daten legen nahe, dass die Bewertung des mutmaßlichen Nutzens der Hemmung von TGF-β während der Strahlentherapie ein personalisiertes Screening erfordert. Daher verwendeten wir Explantatkulturen von sieben HGG-Proben als schnelle, patientenspezifische Ex-vivo-Plattform, um die Hypothese zu testen, dass LY364947, ein niedermolekularer Inhibitor des TGF-β-Typ-I-Rezeptors, als Radiosensibilisator bei HGG wirkt. Der Immunfluoreszenznachweis und die Bildanalyse von γ-H2AX-Foci, einem Marker für die zelluläre Erkennung strahleninduzierter DNA-Schäden, und Sox2, einem Stammzellmarker, der nach der Bestrahlung zunimmt, zeigten, dass LY364947 diese Strahlungsreaktionen in fünf von sieben Proben blockierte. Insgesamt legen unsere Ergebnisse nahe, dass die TGF-β-Signalisierung die Strahlenresistenz bei den meisten, aber nicht allen HGGs erhöht. Wir schlagen vor, dass die Kurzzeitkultur von HGG-Explantaten eine flexible und schnelle Plattform für das patientenspezifische Screening der kontextabhängigen Wirksamkeit von Strahlensensibilisierungsmitteln bietet. Dieser zeit- und kosteneffiziente Ansatz könnte zur Personalisierung von Behandlungsplänen bei HGG-Patienten genutzt werden.

N. Sumru Bayin, Lin Ma, Cheddhi Thomas, Rabaa Baitalmal, Akhila Sure, Kush Fansiwala, Mark Bustoros, John G. Golfinos, Donato Pacione, Matija Snuderl und David Zagzag

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