Die Hemmung der mutierten Ataxia-Teleangiectasia (ATM) während der Strahlentherapie von Glioblastoma multiforme (GBM) kann die Tumorkontrolle verbessern, indem die Reaktion auf strahleninduzierte DNA-Schäden kurzgeschlossen wird. Ein Haupthindernis für die klinische Umsetzung besteht darin, dass aktuelle Inhibitoren eine begrenzte ZNS-Bioverfügbarkeit haben. Daher bestand das Ziel darin, ATM-Inhibitoren (ATMi) mit verbesserter ZNS-Penetration zu identifizieren. Arzneimittelscreenings und Verfeinerung der Leitverbindungen identifizierten AZ31 und AZ32. Anschließend wurden die Verbindungen in vivo auf Wirksamkeit und Wirkung auf Tumore und gesundes Gehirn getestet. Sowohl AZ31 als auch AZ32 blockierten die DNA-Schadensantwort (DDR) und radiosensibilisierten GBM-Zellen in vitro. AZ32 mit verbesserter Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) erwies sich im Vergleich zu AZ31 in vivo als Radiosensibilisator im syngenen und humanen orthotopen Mausgliommodell als hocheffizient. Darüber hinaus waren menschliche Gliomzelllinien, die mutiertes p53 exprimierten oder Checkpoint-defekte Mutationen aufwiesen, besonders empfindlich gegenüber ATMi-Radiosensibilisierung. Der Mechanismus für diesen p53-Effekt beinhaltet die Neigung, im Vergleich zu Zellen mit Wildtyp-p53 eine mitotische Katastrophe zu erleiden. In vivo war die Apoptose im Tumor nach Exposition gegenüber AZ6 und niedrig dosierter Strahlung mehr als 32-fach höher als im gesunden Gehirn. AZ32 ist das erste ATMi mit oraler Bioverfügbarkeit, das nachweislich Gliome strahlenempfindlich macht und das Überleben in orthotopen Mausmodellen verbessert. Diese Ergebnisse unterstützen die Entwicklung eines klinischen, die BHS durchdringenden ATMi zur Behandlung von GBM. Da viele GBMs eine fehlerhafte p53-Signalübertragung aufweisen, ist zu erwarten, dass die Verwendung eines ATMi gleichzeitig mit einer Standard-Strahlentherapie krebsspezifisch ist, das therapeutische Verhältnis erhöht und die volle therapeutische Wirkung bei niedrigeren Strahlendosen aufrechterhält.
Karlin J, Allen J, Ahmad SF, Hughes G, Sheridan V, Odedra R, Farrington P, Cadogan EB, Riches LC, Garcia-Trinidad A, Thomason AG, Patel B, Vincent J, Lau A, Pike KG, Hunt TA, Sule A, Valerie NCK, Biddlestone-Thorpe L, Kahn J, Beckta JM, Mukhopadhyay N, Barlaam B, Degorce SL, Kettle J, Colclough N , Wilson J, Smith A, Barrett IP, Zheng L, Zhang T, Wang Y, Chen K, Pass M, Durant ST, Valerie K.
