Die Ergebnisse für lokalisierte Prostatakrebserkrankungen mit geringem Risiko, die mit Strahlung behandelt werden, sind immer noch unzureichend. Die gezielte Bekämpfung der „nicht-onkogenen“ Sucht- oder Stressreaktionsmaschinerie ist eine attraktive Strategie für Krebstherapeutika. Hitzeschockprotein-90 (Hsp90), ein integraler Bestandteil dieser Maschinerie, ist ein molekulares Chaperon, das für die energiegetriebene Stabilisierung und den selektiven Abbau fehlgefalteter „Client“-Proteine erforderlich ist, die in Tumorzellen häufig überexprimiert werden. Hsp90-Client-Proteine umfassen kritische Komponenten von Signalwegen, die am Überleben und der Strahlenresistenz von Prostatakrebszellen beteiligt sind, wie etwa die Androgenrezeptor-Signalübertragung und den PI3K-Akt-mTOR-Signalweg. Wir untersuchten die Auswirkungen eines neuartigen Nicht-Geldanamycin-Hsp90-Inhibitors, AUY922, in Kombination mit Strahlung (RT) auf zwei Prostatakrebs-Zelllinien, Myc-CaP und PC3, mithilfe von In-vitro-Assays für klonogenes Überleben, Apoptose, Zellzyklusverteilung, γ-H2AX-Foki-Kinetik und Client-Proteinexpression in Signalwegen, die für das Überleben und die Strahlenresistenz von Prostatakrebs wichtig sind. Anschließend untersuchten wir die Verzögerung des Tumorwachstums und die Auswirkungen der kombinierten Behandlung (RT-AUY922) auf die PI3K-Akt-mTOR- und AR-Signalwege in einem Hinterflanken-Tumortransplantatmodell. Wir beobachteten, dass AUY922 in beiden Zelllinien bei niedrigen nanomolaren Dosen eine supraadditive Radiosensibilisierung mit Verstärkungsverhältnissen zwischen 1.4 und 1.7 (p < 0.01) verursachte. RT-AUY922 erhöhte den apoptotischen Zelltod im Vergleich zu beiden Therapien allein, induzierte einen G 2-M-Stillstand und führte zu deutlichen Veränderungen in der Proteinexpression des Klienten. Diese Ergebnisse wurden in vivo bestätigt, wo die RT-AUY922-Kombinationstherapie bei Myc-CaP- und PC3-Tumortransplantaten zu einer supraadditiven Verzögerung des Tumorwachstums im Vergleich zu beiden Therapien allein führte (beide p < 0.0001). Unsere Daten legen nahe, dass die kombinierte RT-AUY922-Therapie eine vielversprechende Aktivität gegen Prostatakrebszellen aufweist, die in klinischen Studien untersucht werden sollte.
Gandhi N, Wild AT, Chettiar ST, Aziz K, Kato Y, Gajula RP, Williams RD, Cades JA, Annadanam A, Song D, Zhang Y, Hales RK, Herman JM, Armor E, DeWeese TL, Schaeffer EM & Tran PT .
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