Strahlung moduliert sowohl Tumorzellen als auch Immunzellen in der Tumormikroumgebung, um ihre Antitumoraktivität auszuüben; Allerdings ist die molekulare Verbindung zwischen Tumorzellen und Immunzellen, die die durch Strahlung ausgeübte Tumorsuppressionsaktivität in der Tumormikroumgebung vermittelt, weitgehend unbekannt. Wir berichten hier, dass Strahlung eine schnelle Aktivierung der p65/p50- und p50/p50-NF-κB-Komplexe in menschlichen Weichteilsarkomzellen (STS) induziert. Strahlungsaktiviertes p65/p50 und p50/p50 binden an den TNFα-Promotor, um dessen Transkription in STS-Zellen zu aktivieren. Strahlungsinduziertes TNFα induziert auf autokrine Weise den Tod von Tumorzellen. Eine subletale Dosis des Smac-Mimetikums BV6 induziert den Abbau von cIAP1 und cIAP2, um die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber strahleninduziertem Zelltod in vitro zu erhöhen und die strahlenbedingte Unterdrückung von STS-Xenotransplantaten in vivo zu verstärken. Die Hemmung von Caspasen, RIP1 oder RIP3 blockiert den durch Strahlung/TNFα induzierten Zelltod, wohingegen die Hemmung von RIP1 die TNFα-induzierte Caspase-Aktivierung blockiert, was darauf hindeutet, dass Caspasen und RIP1 nacheinander wirken, um die nichtkompensatorischen Zelltodwege zu vermitteln. Darüber hinaus haben wir in einem syngenen Sarkom-Mausmodell festgestellt, dass Strahlung IRF3, IFNβ und die T-Zell-Chemokine CCL2 und CCL5 in der Tumormikroumgebung hochreguliert, was mit der Aktivierung und erhöhten Infiltration von Th1/Tc1-T-Zellen in der Tumormikroumgebung verbunden ist . Darüber hinaus liegen tumorinfiltrierende T-Zellen in ihrer aktiven Form vor, da sowohl der Perforin- als auch der FasL-Weg in bestrahltem Tumorgewebe aktiviert werden. Folglich unterdrückte die Kombination von BV6 und Strahlung das Tumorwachstum in vivo vollständig. Daher fungiert strahleninduziertes NF-κB als molekulare Verbindung zwischen Tumorzellen und Immunzellen in der Tumormikroumgebung für die strahlenvermittelte Tumorsuppression.
Priscilla S. Simon, Kankana Bardhan, May R. Chen, Amy V. Paschall, Chunwan Lu, Roni J. Bollag, Feng-Chong Kong, JianYue Jin, Feng-Ming Kong, Jennifer L. Waller, Raphael E. Pollock und Kebin Liu
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