OBJEKTIV
In präklinischen (und klinischen) Studien wurde gezeigt, dass nicht-ablative oder milde Hyperthermie (HT) ein lokalisierter Radiosensibilisator ist, der die tumorizide Wirkung der Strahlung verstärkt. Die meisten präklinischen In-vivo-HT-Studien verwenden subkutane Tumormodelle, die klinische Bedingungen nicht angemessen darstellen (z. B. die Nähe normaler/kritischer Organe) oder die Mikroumgebung des Tumors nicht nachbilden – beides wichtige Faktoren für eine eventuelle klinische Umsetzung. Der Zweck dieser Arbeit besteht darin, den Proof-of-Concept der lokoregionalen Radiosensibilisierung mit oberflächlich angewendeter, durch Radiofrequenz (RF) induzierter HT in einem orthotopischen Mausmodell für Prostatakrebs zu demonstrieren.
METHODEN
In einer 4-Arm-Studie wurden 40 athymische männliche Nacktmäuse mit Luciferase-transfizierten menschlichen Prostatakrebszellen (PC3) in die Prostata geimpft. Das Tumorvolumen durfte 150–250 mm3 erreichen (gemessen durch Ultraschall), woraufhin die Mäuse randomisiert in (i) Kontrolle (keine Intervention); (ii) HT allein; (iii) RT allein; und (iv) HT + RT. RF-induzierte HT wurde mithilfe des Oncotherm LAB EHY-100-Geräts verabreicht (Gruppen ii und iv), um eine Zieltemperatur von 41 °C in der Prostata zu erreichen. Die RT wurde ca. 30 Minuten nach der HT mithilfe einer bildgesteuerten Forschungsplattform für die Strahlentherapie kleiner Tiere verabreicht. In jedem Fall wurde ein Dual-Arc-Plan verwendet, um 12 Gy in einem einzigen Bruchteil an das Ziel abzugeben. Ein Tier aus jeder Kohorte wurde am 10. oder 11. Tag nach der Behandlung für die Caspase-9- und Caspase-3-Western-Blot-Analyse eingeschläfert.
ERGEBNISSE
Die Erfolgsquote der Impfung lag bei 89 %. Die mittlere Tumorgröße bei der Randomisierung (ca. 16 Tage nach der Inokulation) betrug ca. 189 mm3. Nach der Verabreichung von RT und HT betrugen die mittleren Tumorverdopplungszeiten in Tagen: Kontrolle = 4.2; HT = 4.5; RT = 30.4; und HT + RT = 33.4. Es wurde ein signifikanter Unterschied (p = 0.036) zwischen den normalisierten Nadirvolumina für die RT-Gruppe allein (0.76) und die HT + RT-Gruppe (0.40) festgestellt. In der Kombinationsbehandlungsgruppe wurde im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen eine erhöhte Caspase-3-Expression beobachtet.
FAZIT
Diese ersten Ergebnisse belegen den erfolgreichen Einsatz externer milder HT als lokalisierter Radiosensibilisator für tiefsitzende Tumoren.
Wir haben erfolgreich die Machbarkeit der Verabreichung einer externen milden HT in einem orthotopen Tumormodell demonstriert und den präklinischen Proof-of-Concept der HT-basierten lokalisierten Radiosensibilisierung in der Strahlentherapie von Prostatakrebs demonstriert.
Cohen J., Anvari A., Samanta S., Poirier Y., Soman S., Alexander A., Ranjbar M., Pavlovic R., Zodda A., Jackson IL, Mahmood J., Vujaskovic Z., Sawant A.
