Mechanismen des Blutflusses und der Hypoxieproduktion bei 9L-epigastrischen Tumoren der Ratte.

Klassische Beschreibungen der Tumorphysiologie legen zwei Ursachen für die Tumorhypoxie nahe; Steady-State-Hypoxie (diffusionsbegrenzt) und zyklische Hypoxie (perfusionsmoduliert). Beide Ursprünge, die hauptsächlich in Mausmodellen untersucht und charakterisiert werden, lassen auf relativ kleine, isolierte Herde oder dünne Hüllen aus hypoxischem Gewebe schließen, die mit kontrastierendem oxischem Gewebe durchsetzt sind. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Herde oder Hüllen mit der Gesamtgröße des Tumors skalieren, da nicht bekannt ist, dass die Sauerstoffdiffusionsstrecke (bestimmt durch die Sauerstoffdurchlässigkeit und die Sauerstoffverbrauchsrate des Gewebes) von Tumor zu Tumor dramatisch variiert. Wir haben viel größere (makroskopische) Hypoxiebereiche in Gliosarkomtumoren von Ratten und in größeren menschlichen Tumoren (insbesondere Sarkomen und hochgradigen Gliatumoren) identifiziert, was durch die biochemische Bindung des Hypoxiemarkers EF5 angezeigt wird. Daher haben wir eine alternative Ursache für Tumorhypoxie in Betracht gezogen, die mit einem Phänomen zusammenhängt, das erstmals in Fensterkammer-Tumormodellen beobachtet wurde: nämlich longitudinale Arteriolengradienten. Obwohl longitudinale Arteriolengradienten, wie ursprünglich beschrieben, ebenfalls mikroskopischer Natur sind, ist es möglich, dass sie mit der Tumorgröße skalieren, wenn der Blutfluss des Tumors in geeigneter Weise organisiert ist. In dieser Organisation würde das einströmende Blut aus relativ gut mit Sauerstoff versorgten Quellen stammen und sich verzweigen und dann über Distanzen, die viel größer sind als die Länge herkömmlicher Arteriolen (Multimillimeter-Maßstab), zu schlecht mit Sauerstoff versorgtem ausströmendem Blut verschmelzen. Dieses neuartige Konzept unterscheidet sich von der üblichen Charakterisierung des Tumorblutflusses als unorganisiert und/oder chaotisch. Die Organisation des Blutflusses zur Erzeugung erweiterter Längsgradienten und makroskopischer regionaler Hypoxie hat viele wichtige Auswirkungen auf die Bildgebung, Therapie und biologischen Eigenschaften von Tumoren. Hier berichten wir über den ersten experimentellen Beweis für einen solchen Blutfluss anhand von 9L-Gliosarkom-Tumoren der Ratte, die auf dem epigastrischen Arterien-/Venenpaar gewachsen sind.

Cameron J. Koch / W. Timothy Jenkins / Kevin W. Jenkins / Xiang Yang Yang / A. Lee Shuman / Stephen Pickup / Caitlyn R. Riehl / Ramesh Paudyal / Harish Poptani / Sydney M. Evans

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