HINTERGRUND:
Invariante natürliche Killer-T-Zellen (iNKT) sind CD1d-beschränkte T-Zellen, die schnell auf die Antigenerkennung reagieren und in vielen Tumormodellen die Entwicklung einer Antitumorimmunität fördern. Überraschenderweise haben wir zuvor herausgefunden, dass Mäuse mit einem Mangel an iNKT-Zellen spontane CD8+-T-Zell-Reaktionen entwickelten, die teilweise wirksam bei der Hemmung von Metastasen bei Mäusen mit dem 4T1-Mammakarzinom waren, und eine deutlich verbesserte Reaktion auf die Behandlung mit lokaler Strahlentherapie und Anti-CTLA-4-Antikörpern im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (WT) zeigten.
METHODEN:
Um die Mechanismen der immunsuppressiven Funktion von iNKT-Zellen zu verstehen, wurden dendritische Zellen (DCs) mittels Immunhistochemie und Durchflusszytometrie in WT- und iNKT-defizienten (iNKT-/-) Mäusen analysiert. Die Auswirkungen der Antikörper-vermittelten Blockade von CD1d auf DC-Anzahl und -Phänotyp, das Priming von Anti-Tumor-T-Zellen und die Tumorreaktion auf die Behandlung mit lokaler Strahlentherapie und Anti-CTLA-4-Antikörper wurden bewertet. Um festzustellen, ob das verbesserte Ansprechen auf die Behandlung in Abwesenheit von iNKT-Zellen unabhängig von der eingesetzten Immuntherapie war, wurden 4T1-tumortragende WT- und iNKT-/-Mäuse mit lokaler Strahlentherapie in Kombination mit einer Antikörper-vermittelten CD137-Kostimulation behandelt.
ERGEBNISSE:
DCs in 4T1-Tumoren und tumordrainierenden Lymphknoten, aber nicht in entfernten Lymphknoten, waren bei WT-Mäusen im Vergleich zu iNKT-/-Mäusen signifikant reduziert (p <0.05), was auf die selektive Eliminierung von DCs, die tumorassoziierte Antigene kreuzpräsentieren, durch iNKT-Zellen schließen lässt. Konsistent war das Priming von T-Zellen auf ein tumorspezifisches CD8-T-Zell-Epitop bei Mäusen, die mit Strahlentherapie und Anti-CTLA-4 oder Anti-CD137 behandelt wurden, bei iNKT-/- im Vergleich zu WT-Mäusen deutlich verstärkt. Die CD1d-Blockade stellte die Anzahl der DC bei WT-Mäusen wieder her, verbesserte das T-Zell-Priming in entwässernden Lymphknoten und verbesserte das Ansprechen auf die Behandlung deutlich.
FAZIT:
Hier beschreiben wir einen neuartigen Mechanismus der Tumorimmunflucht, der durch iNKT-Zellen vermittelt wird und das Priming von Antitumor-T-Zellen durch die Kontrolle von DC in Tumoren und die Drainage von Lymphknoten begrenzt. Diese Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung von Immuntherapien, die auf iNKT-Zellen abzielen.
Karsten A. Pilones, Joseph Aryankalayil, James S. Babb und Sandra Demaria.