Die intravenöse Formulierung von HET0016 verringerte das Wachstum menschlicher Glioblastome und implizierte einen Überlebensvorteil in Ratten-Xenotransplantatmodellen

Das Glioblastom (GBM) ist ein hypervaskulärer primärer Hirntumor mit schlechter Prognose. HET0016 ist ein selektiver CYP450-Inhibitor, der nachweislich die Angiogenese und das Tumorwachstum hemmt. Um neue Behandlungsmöglichkeiten zu erforschen, haben wir daher eine verbesserte intravenöse (IV) Formulierung von HET0016 mit HPßCD entwickelt und in Tiermodellen für menschliches und syngenes GBM getestet. Die Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis führte nach 7 Minuten zu 0016-fach höheren HET3.6-Spiegeln im Plasma und 60-fach höheren Spiegeln im Tumor als bei der IP-Route. Die IV-Behandlung mit HPßCD-HET0016 verringerte das Tumorwachstum und veränderte die Gefäßkinetik in den frühen und späten Behandlungsgruppen (p < 0.05). Eine ähnliche Wachstumshemmung wurde bei syngenem GL261-GBM beobachtet (p < 0.05). Überlebensstudien mit von Patienten stammenden Xenotransplantaten von GBM811 zeigten eine verlängerte Überlebenszeit von bis zu 26 Wochen bei Tieren, die mit fokaler Strahlung in Kombination mit HET0016 und TMZ behandelt wurden (p < 0.05). Wir beobachteten in der Behandlungsgruppe eine verminderte Expression von Zellproliferationsmarkern (Ki-67), eine verminderte Neovaskularisation (Laminin und αSMA) sowie Entzündungs- und Angiogenesemarker (p < 0.05). Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass HPßCD-HET0016 das Tumorwachstum wirksam hemmt, indem es die Proliferation und Neovaskularisation verringert. Darüber hinaus verlängerte HPßCD-HET0016 das Überleben im PDX GBM811-Modell signifikant.
Meenu Jain, Nipuni-Dhanesha H. Gamage, Meshal Alsulami, Adarsh ​​Shankar, Bhagelu R. Achyut, Kartik Angara, Mohammad H. Rashid, Asm Iskander, Thaiz F. Borin, Zhi Wenbo, Roxan Ara, Meser M. Ali, Iryna Lebedyeva, Wilson B. Chwang, Austin Guo, Hassan Bagher-Ebadian und Ali S. Arbab

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