Hintergrund: Die Strahlentherapie ist eine etablierte Standardbehandlungsmethode für viele bösartige Erkrankungen, einschließlich Lymphomen. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Kombination von Strahlen- und Immuntherapien synergistische immunologische und klinische Wirkungen haben kann; Allerdings sind die Mechanismen, die diesen Reaktionen zugrunde liegen, kaum verstanden.
Hypothese: Wir stellten die Hypothese auf, dass die potenziell vorteilhafte Wirkung einer zusätzlichen Immuntherapie zur Bestrahlung auf der Veränderung der Tumormikroumgebung (TME) zu einem entzündlichen Phänotyp und der Erleichterung der T-Zell-Infiltration beruhen könnte.
Methoden: Mäuse erhielten zwei bilaterale subkutane Implantate mit jeweils 5 Millionen A20-Lymphomzellen. Wenn sich Tumore etabliert haben (durchschnittliche Tumorgröße = 45 mm2, etwa am 7.–11. Tag), erhielten die Mäuse eine intratumorale Injektion von G100, einem synthetischen TLR4-Agonisten, GLA-SE, Tumorbestrahlung oder die Kombination von G100 und Bestrahlung. Die Röntgenstrahlung wurde mithilfe einer Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) mit CT-gesteuerter Bildgebung abgegeben, die genau auf Läsionen abzielen kann. Mäuse erhielten eine Einzeldosis von 10 Gy an einem der Tumorimplantate. Die intratumorale Injektion von G100 (10 ug) wurde bis zu 3 Wochen lang dreimal pro Woche verabreicht, beginnend am Tag nach der Bestrahlung.
Ergebnisse: Die Kombination von G100 und Strahlung hatte synergistische Antitumorwirkungen und zeigte eine abskopale Wirkung mit Verzögerung des Tumorwachstums im unbehandelten kontralateralen Tumorimplantat. Es wurde auch eine langfristige Tumorimmunität nachgewiesen, da die überlebenden Mäuse die sekundäre Tumorherausforderung ablehnten. Untersuchungen des TME auf Genexpressions- und Zellebene zeigten, dass G100 ein entzündungsförderndes Zytokin- und Chemokin-Milieu induziert, das den T-Zell-Transport in die Tumore induziert. Mit G100 behandelte Tumoren zeigten eine erhöhte Infiltration von T-Zellen, einschließlich CD4- und CD8-T-Zellen. Im Gegensatz dazu wiesen Tumore von Tieren, die nur Bestrahlung, aber kein G100 erhielten, im Vergleich zu unbehandelten Tumoren signifikant verringerte T-Lymphozytenwerte auf (9.5 ± 2.0 % T-Zellen in bestrahlten Tumoren vs. 32.0 ± 5.0 % in unbehandelten Tumoren, p = 0.0076). aufgrund der zytotoxischen Wirkung der Strahlung auf Lymphozyten. CD4-tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) wurden um 72 % (6.8 ± 2.2 % vs. 24.4 ± 4.6 %, p = 0.02) und CD8 TIL um 77 % (1.5 ± 0.3 % vs. 6.6 ± 0.7 %, p =) dezimiert 0.0004) bei bestrahlten Mäusen im Vergleich zu unbehandelten Mäusen. In der Bestrahlungs- und G100-Kombinationsbehandlungsgruppe wiesen die Tumore Werte an T-Zellen auf, die denen nicht bestrahlter Tiere nahekamen.
Schlussfolgerung: Die Antitumorwirkung der Bestrahlung wird durch die gleichzeitige intratumorale Behandlung mit G100 synergistisch verstärkt, was auch zu abskopalen Reaktionen und einer dauerhaften Antitumorimmunität führt. Die Modulation des TME durch G100 nach der Bestrahlung rettet auch die durch die Bestrahlung verursachte T-Zell-Depletion und ermöglicht so einen Zustrom von T-Zellen. Diese präklinischen Ergebnisse untermauern die Gründe für eine laufende klinische Phase-1/2-Studie mit Patienten mit niedriggradigem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die nach dem Zufallsprinzip G100 nach lokaler Bestrahlung mit oder ohne Pembrolizumab erhalten (NCT02501473).
Ein Hoch auf Lu, Eric Ford, Jeffrey L. Schwartz, Jessica Hewitt, Frank J. Hsu, Jan ter Meulen und Ramesh Rengan
