Hintergrund und Ziel:
Bewertung der Auswirkung der ATR-Hemmung unter Verwendung von AZD6738 in Kombination mit Strahlentherapie auf die Reaktion von Tumormodellen für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und eines Mausmodells für strahleninduzierte Fibrose.
MATERIALEN UND METHODEN:
AZD6738 wurde als Monotherapie und in Kombination mit Bestrahlung in vitro und in vivo unter Verwendung der NSCLC-Modelle A549 und H460 bewertet. Die strahleninduzierte Lungenfibrose wurde mittels Kegelstrahl-Computertomographie (CBCT) und histologischer Färbung untersucht.
ERGEBNISSE:
AZD6738 hemmt spezifisch die ATR-Kinase und verstärkt die radiobiologische Reaktion in NSCLC-Modellen, jedoch nicht in menschlichen Bronchialepithelzellen (HBECs) in vitro. Bei aus Zelllinien abgeleiteten Xenotransplantaten (CDXs) von H460-Zellen wurde eine signifikante Verzögerung des Tumorwachstums beobachtet (p<0.05), die bei A549-Zellen weniger signifikant war. Die Kombination von AZD6738 mit Strahlentherapie zeigte keine signifikante Veränderung der Lungengewebedichte durch CBCT (p>0.5) und histologische Bewertung der strahleninduzierten Fibrose (p>0.5).
FAZIT:
Die Hemmung der ATR mit AZD6738 in Kombination mit Strahlentherapie erhöht die Verzögerung des Tumorwachstums, ohne dass eine Zunahme der durch Spätstrahlung induzierten Toxizität zu beobachten ist, was die Umsetzung in die klinische Bewertung bei NSCLC weiter unterstützt.
Dunne V, Ghita M, Small DM, Coffey CBM, Weldon S, Taggart CC, Osman SO, McGarry CK, Prize KM, Hanna GG und Butterworth KT.
