HINTERGRUND:
Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen und mit einer schlechten Prognose verbunden. Antikörper, die das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) blockieren, haben gezeigt, dass sie in der Lage sind, robuste Antitumor-Immunantworten gegen eine Vielzahl solider Tumoren zu erzeugen. 4-1BB (CD137) wird von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert und dient als co-stimulierendes Signal, das die zytotoxische Funktion fördert. Hier evaluieren wir ein kombiniertes Immuntherapieschema mit 4-1BB-Aktivierung, CTLA-4-Blockade und fokaler Strahlentherapie in einem immunkompetenten intrakraniellen GBM-Modell.
METHODEN:
GL261-Luciferace-Zellen wurden stereotaktisch in das Striatum von C57BL/6-Mäusen implantiert. Mäuse wurden mit einem Dreifachtherapieschema bestehend aus 4-1BB-Agonisten-Antikörpern, CTLA-4-blockierenden Antikörpern und fokaler Strahlentherapie unter Verwendung einer Forschungsplattform für Kleintierbestrahlung behandelt und die Mäuse wurden hinsichtlich ihres Überlebens beobachtet. Die Anzahl der hirninfiltrierenden Lymphozyten wurde mittels FACS-Analyse analysiert. CD4- oder CD8-depletierende Antikörper wurden verabreicht, um den relativen Beitrag von T-Helfer- und zytotoxischen T-Zellen in diesem Regime zu bestimmen. Um die Fähigkeit dieser Immuntherapie zu bewerten, eine Antigen-spezifische Gedächtnisreaktion zu erzeugen, wurden Langzeitüberlebende erneut mit GL261-Gliom- und B16-Melanom-Flankentumoren infiziert.
ERGEBNISSE:
Mäuse, die mit einer Dreifachtherapie behandelt wurden, hatten im Vergleich zu Mäusen, die mit fokaler Strahlentherapie und Immuntherapie mit 4-1BB-Aktivierung und CTLA-4-Blockade behandelt wurden, eine höhere Überlebensrate. Tiere, die mit einer Dreifachtherapie behandelt wurden, zeigten ein mindestens 50 %iges tumorfreies Langzeitüberleben. Die Behandlung mit der Dreifachtherapie führte zu einer höheren Dichte an CD4+- und CD8+-tumorinfiltrierenden Lymphozyten. Mechanistisch gesehen machte die Depletion der CD4+-T-Zellen die Antitumorwirksamkeit der Dreifachtherapie zunichte, während die Depletion der CD8+-T-Zellen keinen Einfluss auf das Ansprechen auf die Behandlung hatte.
FAZIT:
Eine Kombinationstherapie mit 4-1BB-Aktivierung und CTLA-4-Blockade im Rahmen einer fokalen Strahlentherapie verbessert das Überleben in einem orthotopischen Mausmodell eines Glioms durch einen CD4+-T-Zell-abhängigen Mechanismus und erzeugt ein antigenspezifisches Gedächtnis.
Belcaid Z, Phallen JA, Zeng J, See AP, Mathios D, Gottschalk C, Nicholas S, Kellett M, Ruzevick J, Jackson C, Albesiano E, Durham NM, Ye X, Tran PT, Tyler B, Wong JW, Brem H , Pardoll DM, Drake CG & Lim M.
