Resistenz gegen Strahlentherapie aufgrund unzureichender Abtötung von Krebszellen ist eine wesentliche Ursache für Behandlungsversagen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Der endogene Caspase-8-Inhibitor FLIP ist ein entscheidender Regulator des Zelltods, der bei NSCLC häufig überexprimiert wird, und ein etablierter Inhibitor des apoptotischen Zelltods, der über den extrinsischen Todesrezeptorweg induziert wird. Es wurde angenommen, dass die durch ionisierende Strahlung (IR) induzierte Apoptose überwiegend über den intrinsischen apoptotischen Weg vermittelt wird; Wir fanden jedoch heraus, dass die IR-induzierte Apoptose in NSCLC-Zellen deutlich abgeschwächt wurde, wenn Caspase-8 mithilfe von RNA-Interferenz (RNAi) abgereichert wurde, was auf eine Beteiligung des extrinsischen Apoptosewegs schließen lässt. Darüber hinaus schwächte die Überexpression von Wildtyp-FLIP, jedoch nicht einer mutierten Form, die das kritische Todesrezeptor-Adapterprotein FADD nicht binden kann, auch die IR-induzierte Apoptose ab, was die Bedeutung des extrinsischen apoptotischen Signalwegs als Determinante der Reaktion auf IR bei NSCLC bestätigt. Wichtig ist, dass der IR-induzierte Zelltod deutlich verstärkt wurde, als die FLIP-Proteinspiegel durch RNAi herunterreguliert wurden. Anschließend wurde festgestellt, dass die klinisch relevanten Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren Vorinostat und Entinostat eine Untergruppe von NSCLC-Zelllinien in einer Weise für IR sensibilisieren, die von ihrer Fähigkeit abhängt, die FLIP-Expression zu unterdrücken und die Aktivierung von Caspase-8 zu fördern. Entinostat verstärkte auch die Antitumoraktivität von IR in vivo. Daher ist die durch HDAC-Inhibitoren induzierte FLIP-Herunterregulierung eine potenzielle klinische Strategie zur Strahlensensibilisierung von NSCLC und dadurch zur Verbesserung des Ansprechens auf die Strahlentherapie. Insgesamt liefert diese Studie den ersten Beweis dafür, dass die pharmakologische Hemmung von FLIP die Reaktion von NCSLC auf IR verbessern kann.
McLaughlin KA, Nemeth Z, Bradley CA, Humphreys L, Stasik I, Fenning C, Majkut J, Higgins C, Crawford N, Holohan C, Johnston PG, Harrison T, Hanna GG, Butterworth KT, Prize KM, Longley DB.
