fbpx

Blockade des Fibroblasten-Aktivierungsproteins in Kombination mit Strahlenbehandlung in Mausmodellen des Pankreas-Adenokarzinoms.

6. Februar 2019

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist durch ein fibrotisches Stroma mit einem geringen Lymphozyteninfiltrat gekennzeichnet, das teilweise durch krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) verursacht wird. CAFs, die das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) exprimieren, tragen durch den Ausschluss von Antitumor-CD8+-T-Zellen aus Krebszellen, die Hochregulierung der Expression von Immun-Checkpoint-Liganden, die immunsuppressive Zytokinproduktion und die Polarisierung tumorinfiltrierender Entzündungszellen zum Entweichen des Immunsystems bei. FAP ist eine Post-Prolin-Peptidase, die selektiv während der Gewebeumgestaltung und -reparatur, beispielsweise bei der Wundheilung, und in der Tumormikroumgebung durch krebsassoziierte Fibroblasten exprimiert wird. Wir zielten auf die FAP-Funktion mit einem neuartigen niedermolekularen Inhibitor, UAMC-1110, und Mäusen mit Keimbahn-Knockout von FAP und gleichzeitigem Knock-in von E. coli-Beta-Galactosidase. Wir haben CAFs durch adoptiven Transfer von Anti-βgal-T-Zellen in die FAP-Knockout-Tiere abgereichert. Mit diesen drei Strategien wurden etablierte syngene Pankreastumoren in immunkompetenten Mäusen angegriffen, gefolgt von einer fokalen Strahlentherapie des Tumors. Der FAP-Verlust war mit einem verbesserten Antigen-spezifischen Tumor-T-Zell-Infiltrat und einer verstärkten Kollagenablagerung verbunden. Allerdings verbesserte das FAP-Targeting allein oder mit tumorgerichteter Strahlung das Überleben nicht, selbst in Kombination mit einer Anti-PD3-Therapie. Die gezielte Anwendung von CAFs allein oder in Kombination mit Strahlung verbesserte das Überleben nicht. Wir kommen zu dem Schluss, dass die gezielte Behandlung von FAP und CAFs in Kombination mit Strahlung das Infiltrat und die Funktion von Antitumor-T-Zellen verbessern kann, jedoch nicht zu einer ausreichenden Tumorentfernung führt, um das Überleben zu verlängern.

Gunderson AJ, Yamazaki T, McCarty K, Phillips M, Alice A, Bambina S, Zebertavage L, Friedman D, Cottam B, Newell P, Gough MJ, Crittenden MR, Van der Veken P, Young KH.

Papier herunterladen

Kontakt

Erfahren Sie mehr darüber, wie Xstrahl wird unermüdlich für Sie arbeiten

Entdecken Sie verwandte Beiträge