Hintergrund
Das Radiopharmazeutikum 131I-Meta-Iodbenzylguanidin (131I-MIBG) ist eine wirksame Behandlung für Neuroblastome. Der maximale therapeutische Nutzen von 131I-MIBG dürfte jedoch durch die Kombination mit einer Chemotherapie erzielt werden. Wir haben zuvor über eine verbesserte Antitumorwirksamkeit von 131I-MIBG durch Hemmung des DNA-Reparaturwegs der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) unter Verwendung des Phenanthridinon-Derivats PJ34 berichtet. Kürzlich entwickelte alternative PARP-1-Inhibitoren weisen eine höhere Zielspezifität auf und gehen voraussichtlich mit einer geringeren Toxizität für normales Gewebe einher. Daher bestand unser Ziel darin, festzustellen, ob die spezifischeren PARP-1-Inhibitoren Rucaparib und Olaparib die Wirksamkeit von Röntgenstrahlung oder 131I-MIBG verstärkten.
Methoden
Die Radiosensibilisierung von SK-N-BE(2c)-Neuroblastomzellen oder Noradrenalin-Transporter-Gen-transfizierten Gliomzellen (UVW/NAT) wurde mithilfe eines klonogenen Tests untersucht. Zur Analyse des Zellzyklusverlaufs wurden Propidiumiodid-Färbung und Durchflusszytometrie verwendet. Der DNA-Schaden wurde durch die Phosphorylierung von H2AX (γH2AX) quantifiziert.
Die Ergebnisse
Durch die Kombination von PARP-1-Hemmung und Strahlenbehandlung war es möglich, die Röntgenstrahlungsdosis oder die 131I-MIBG-Aktivitätskonzentration, die erforderlich ist, um eine 50-prozentige Zelltötung zu erreichen, um etwa 50 % zu reduzieren. Rucaparib und Olaparib waren gleichermaßen wirksame Inhibitoren der PARP-1-Aktivität. Der durch Röntgenstrahlung verursachte DNA-Schaden war 2 Stunden nach der Bestrahlung durch Kombination mit PARP-1-Inhibitoren signifikant erhöht (10-fach größerer DNA-Schaden im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen; p < 0.01). Darüber hinaus verhinderte die Kombinationsbehandlung (i) die Wiederherstellung der DNA, was durch das Fortbestehen einer dreifach größeren DNA-Schädigung nach 3 Stunden im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (p < 24) veranschaulicht wird, und (ii) induzierte einen stärkeren G0.01/M-Stillstand (p < 2). 0.05) als jeder einzelne Wirkstoff allein.
Zusammenfassung
Rucaparib und Olaparib sensibilisieren Krebszellen für Röntgenstrahlung oder 131I-MIBG-Behandlung. Es ist wahrscheinlich, dass der Mechanismus der Radiosensibilisierung die Anhäufung nicht reparierter, durch Strahlung verursachter DNA-Schäden zur Folge hat. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Verabreichung von PARP-1-Inhibitoren und 131I-MIBG an Hochrisiko-Neuroblastompatienten von Vorteil sein könnte.
Donna L. NileE-Mail-Autorin, Colin Rae, Iain J. Hyndman, Mark N. Gaze und Robert J. Mairs
