Obwohl Checkpoint-Immuntherapien die Krebsbehandlung revolutioniert haben, konnten nicht bei allen Tumorarten wesentliche Vorteile erzielt werden. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine äußerst tödliche bösartige Erkrankung, bei der nur sehr begrenzte Reaktionen auf eine Immuntherapie beobachtet wurden. Als Hauptmechanismus der Immuntherapieresistenz wurde eine ausgedehnte immunsuppressive myeloische Zellinfiltration in PDAC-Geweben postuliert. Strategien, die gleichzeitig auf den Transport von Monozyten oder Granulozyten oder das Überleben von Makrophagen abzielen, in Kombination mit Checkpoint-Immuntherapien, haben sich in präklinischen Studien als vielversprechend erwiesen, und diese Studien sind in laufende klinische Studien zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten übergegangen. Allerdings können kompensatorische Maßnahmen durch nicht gezielte Monozyten, Granulozyten und/oder im Gewebe ansässige Makrophagen die therapeutische Wirksamkeit solcher Strategien einschränken. CD11b/CD18 ist ein Integrinmolekül, das auf der Zelloberfläche dieser myeloischen Zelluntergruppen stark exprimiert wird und eine wichtige Rolle bei deren Transport und Zellfunktionen in entzündeten Geweben spielt. Hier zeigen wir, dass die teilweise Aktivierung von CD11b durch einen niedermolekularen Agonisten (ADH-503) zur Repolarisierung tumorassoziierter Makrophagen, einer Verringerung der Anzahl tumorinfiltrierender immunsuppressiver myeloischer Zellen und verstärkten Reaktionen dendritischer Zellen führt. Diese Maßnahmen wiederum verbessern die Antitumor-T-Zell-Immunität und machen Checkpoint-Inhibitoren in zuvor nicht reagierenden PDAC-Modellen wirksam. Diese Daten zeigen, dass der molekulare Agonismus von CD11b immunsuppressive myeloische Zellreaktionen umprogrammiert und möglicherweise die Einschränkungen aktueller klinischer Strategien zur Überwindung von Resistenzen gegen Immuntherapie umgeht.
Roheena Z. Panni, John M. Herndon, Chong Zuo, Samarth Hegde, Graham D. Hogg, Brett L. Knolhoff, Marcus A. Breden, Xiaobo Li, Varintra E. Krisnawan, Samia Q. Khan, Julie K. Schwarz, Buck E. Rogers, Ryan C. Fields, William G. Hawkins, Vineet Gupta und David G. DeNardo
