Die Überlebenskinase Akt hat klinische Relevanz für die Strahlenresistenz. Seine Beiträge zur DNA-Schadensreaktion, zur Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) und zur Apoptose sind jedoch nach wie vor schlecht definiert und oft widersprüchlich. Wir verwendeten einen genetischen Ansatz, um die Folgen genetischer Veränderungen von Akt1 für die zelluläre Strahlungsreaktion zu untersuchen. Während zwei aktivierungsassoziierte Mutanten mit prominentem Kernzugang, das Phospho-imitierende Akt1-TDSD und die klinisch relevante PH-Domänenmutation Akt1-E17K, die DSB-Reparatur beschleunigten und das Überleben von bestrahlten Tramp-C1-Maus-Prostatakrebszellen und Akt1-Knockout-Maus-Embryonalfibroblasten in vitro beschleunigten, hatte die klassische konstitutiv aktive, membrangesteuerte myrAkt1-Mutante die gegenteiligen Wirkungen. Interessanterweise phosphorylierten DNA-PKcs Akt1 an S473 in einem In-vitro-Kinase-Assay direkt, aber nicht umgekehrt. Die pharmakologische Hemmung von DNA-PKcs oder Akt stellte die Strahlenempfindlichkeit in Tumorzellen wieder her, die Akt1-E17K oder Akt1-TDSD exprimierten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Akt1-vermittelte Strahlenresistenz von ihrem Aktivierungszustand und der Kernlokalisation abhängt und einer pharmakologischen Hemmung zugänglich ist.
S. Oeck, K. Al-Refae, H. Riffkin, G. Wiel, R. Handrick, D. Klein, G. Iliakis und V. Jendrosseka.
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